良性前列腺增生的治疗方法

良性前列腺增生的治疗方法 良性前列腺增生治疗方案 四川大学华西医院泌尿外科 魏 强, 韩 平 良性前列腺增生（BPH）是老年男性最常见的泌尿外科疾病，随着人类平均寿命的延长,良性前列腺增生(BPH) 的发病率逐年上升, 60岁男性患病率为50 % ,80岁则高达88%1。 BPH是病理组织学上的名称,并不是所有的BPH都会引起临床症状而需要治疗。许多BPH病人的症状轻，且症状在相当长的时间内很少进展，这些病人无绝对的手术指征，只需等待性观察即可。急性尿潴留（AUR）和膀胱出口梗阻（BOO）是BPH临床症状进展的重要并发症。在xx年AUA年会上，Lavelle JP等了对138,948例BPH患者历时4年的随访研究结果，发现11.5%（15,934例）的BPH患者四年内至少发生了一次AUR/BOO，而其中40%的患者在4年内会再次发生AUR/BOO，他们认为BPH患者在首次发生AUR/BOO后即应进行积极治疗，并且早期积极治疗有助于减少AUR/BOO的发生2。临床症状BPH的治疗主要有以下几种： 1 药物治疗 治疗临床症状BPH的药物包括:激素类, 如乙烯雌酚等,由于不良反应较大,现已淘汰；5-还原酶抑制剂；1A受体阻断剂；1A受体阻断剂与5-还原酶抑制剂的联合应用；植物制剂。目前应用广泛,研究深入的有两类:5-还原酶抑制剂和 1.1 5-还原酶抑制剂 非那雄胺(Finasteride ) 是目前广泛应用于临床的5-还原酶抑制剂，经过国内外十余年的临床应用，数项大规模临床随机对照试1A受体阻断剂。 验已证明其安全性和有效性3,4。作为竞争性5-还原酶抑制剂，它能有效的阻断人体睾酮（T）转变为双氢睾酮（DHT），使增生的前列腺体积缩小,增加尿流率，改善BOO症状4，降低AUR和BPH相关手术的风险5。PLESS研究显示前列腺体积较大（40ml）和/或血清PSA水平较高（PSA1.4ng/ml）的患者使用非那雄胺效果更好。（附图）非那雄胺的长期疗效已得到证实，随机对照试验的结果显示使用非那雄胺6个月后获得最大疗效。连续药物治疗6年疗效持续稳定。而且结果发表于xx年的最新北美临床研究扩展试验已经证实连续使用非那雄胺10年具有良好的耐受性并持续缓解症状。此外，国内外研究表明它还能预防和治疗前列腺引起的血尿，防止和减少经尿道前列腺电切（TURP）术中术后出血6。Pareek G7等对其机理的研究发现非那雄胺能降低血管内皮生长因子（VEGF）表达，抑制血管生成，明显降低尿道下前列腺组织的微血管密度，从而可能减少前列腺尿道出血的机会。Kearney MC8等的长期随访（平均随访38个月）研究亦表明非那雄胺是治疗BPH引起活动性血尿的有效方法，即使对正在进行抗凝治疗的患者也有较好疗效。四川大学华西医院的一项研究亦取得了与之相似的结果9。 度他雄胺为第二代5-还原酶抑制剂，可同时阻断型和型5-还原酶。研究表明11，12，13，度他雄胺能够安全有效的治疗BPH,使用度他雄胺治疗两周即可使DHT降低90%，治疗一月后即可使增大的前列腺体积缩小，从而缓解BPH病人症状。 1.2 1A受体阻断剂 1A受体阻断剂品种很多，包括：特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑 嗪、坦索罗辛等,大量的研究表明它们能够能缓解前列腺部尿道及膀胱颈口平滑肌肉的张力，改善BOO症状，改善BPH患者的IPSS评分，虽能推迟BPH患者发生AUR和需要外科手术的时间14-16，但未减少这些事件发生的风险。 近来研究还发现1A受体阻断剂的扩张血管作用可使阴茎动脉和 海绵体血流增加,有利于 _和性功能的改善。Cho等17应用多沙唑嗪治疗60例合并ED的BPH病人,研究发现多沙唑嗪除改善LUTS症状外,病人总IIEF 从41.410增高44.29.3(P 0.001),勃起功能分数16.44.8增加到18.24.2(P 0.001),性交满意分数从6.92.3增加到7.32.2(P0.001),这些指标表明多沙唑嗪对ED的治疗也有效。Kirby等18的研究亦发现原有ED 的BPH患者,在应用多沙唑嗪治疗13周之后性功能有明显改善。在xxAUA年会上Elhilali M报道19,对839例BPH患者应用阿夫唑嗪10mg OD治疗2年后，与基线相比，不但患者的IPSS评分显著改善，而且患者的性功能（包括性欲、勃起功能、性生活满意度等）都有显著改善。这些临床试验表明受体阻断剂在有效改善BPH病人LUTS的同时亦能改善病人的性功能，这一发现可能对将来BPH治疗药物的选择产生重要影响。 1.3 联合应用 曾有随机对照试验研究认为，联合应用 原酶抑制剂并不比单独应用1A1A受体阻断剂与5-还受体阻断剂治疗BPH效果更好20,21。 但这些研究历时均较短（平均约1年）。著名的MTOPS（the Medical Therapy for Prostatic Symptoms）研究是一项观察药物治疗BPH效果的长期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验。在MTOPS研究中，总共3047例有LUTS的BPH患者被随机分配到安慰剂组、多沙唑嗪组、非那雄胺组和联合治疗组（联合多沙唑嗪和非那雄胺），接受了平均 4.5年的随访治疗。研究结果的判断指标是BPH疾病进展，出现任何以下一种情况如AUA症状评分增加4分以上、急性尿储溜、尿失禁、肾功不全、反复尿路感染等即确定为BPH疾病进展。结果显示：与安慰剂相比，非那雄胺和多沙唑嗪均显著减少BPH疾病进展的危险；与单独多沙唑嗪或非那雄胺相比，联合治疗进一步减少BPH疾病进展的危险，有显著的统计学意义22。MTOPS研究纳入患者的平均前列腺体积是31ml，其中69%的患者前列腺体积小于40ml。进一步的分析发现前列腺体积25ml时，联合治疗降低BPH临床进展危险的效果显著优于多沙唑嗪或非那雄胺单药治疗，临床进展的相对危险减少率（percent relative risk reduction）约为50%。因此，在AUA-BPH治疗指南中将联合应用 1A受体阻断剂与5-还原酶抑制剂作为治 疗BPH引起LUTS的有效方法。 1.4 植物制剂 植物制剂治疗BPH 的机制和疗效至今不明，其临床应用仍存在争议。最近Bent S等23报告了一项由NIH资助的为期1年的随机、双盲、安慰剂对照试验，研究锯叶棕对BPH的治疗效果。225名症状评分8到35分的BPH患者随机分配到锯叶棕160mg、Bid组和安慰剂 组。结果显示：锯叶棕对改善主观症状如症状评分及客观指标（如前列腺体积、残余尿量等）与安慰剂无显著差异。 2 外科治疗 BPH药物治疗的效果是肯定的,但对于中重度BPH病人或病情进展出现如急慢性尿潴留、泌尿系结石、上尿路积水肾功受损、反复血尿、反复尿路感染等绝对手术指征时，应选择外科手术治疗。 2.1 经尿道前列腺电切术（TURP） TURP是目前公认的手术治疗BPH和BOO的金标准，具有损伤小、痛苦少、恢复快、住院时间短、手术适应症广等优点。虽然近年来经尿道前列腺切除的新技术不断问世，但TURP仍然是治疗中重度BPH最可靠的方法24。 在xx年AUA年会上，有研究者25报道TURP的改良技术- 等离子电切技术（PKTURP），由于使用等渗液做冲洗液，与传统TURP相比，它具有术中冲洗液吸收少的优势。研究者将42例BPH患者随机分为TURP组和PKTURP组，分别用1.5%甘氨酸和0.9%NACL用作冲洗液，结果显示PKTURP冲洗液吸收更少，因此血容量过多和血电解质紊乱等并发症少见，这就降低了电切综合征(TURS)的发生。 目前已知BPH患者在TURP术后可能会出现逆行射精，但TURP是否会影响患者的勃起功能依然存在争议。Micheal Muentener等26采用DAN-PSS-SEX( Danish prostatic symptom score)对瑞士苏黎世地区10家医院的1190例TURP患者进行信访调查，对比这些患者术前和术后的性活动、勃起功能评分和射精功能评分。结果术前回收有 良性前列腺增生治疗目标 改善尿道症状？延缓疾病进展？提高生活质量？ 华中科技大学同济医学院附属同济医院 叶章群 BPH有两个组成因素静力的（前列腺增大）；动力的（平滑肌张力增加） BPH是一个进展性疾病，它给病人带来的烦恼，首先是对症状的烦恼，其次就是对疾病进展（如前列腺癌、急性尿潴留以及手术）的担心。因此从病人的角度来看，最希望的是有一种治疗方案，可以长期改善症状，避免病情进展，防止并发症如尿潴留的发生，同时还希望避免手术。这种对疾病的担心和对未来不可知的恐惧，就是对生活质量的极大影响。 BPH患者对各项治疗的评价是如何呢？ 一份“德国病人调查报告”，调查了124名BPH患者，目的是探索BPH患者对疾病的看法，了解BPH患者的生活质量受到哪些影响以及了解BPH患者对保列治治疗效果的满意度。结果病人认为在BPH治疗结果中最重要的5项是：症状改善占92、避免进行手术占85、提高生活质量占78、前列腺缩小占77、耐受性良好占77。调查发现在服用保列治治疗平均1.5年的患者中，有90反馈症状减轻，98的患者反馈保列治耐受性良好或非常好。由此可见，在BPH的治疗中，患者除关注症状的改善外，同时对避免手术，提高生活质量也是十分关注的。 放眼其他学科领域的治疗，所有慢性进展性疾病都不只关注到疾 病的短期缓解也关注到长期的控制。就好像高血压治疗，已经不满足于简单的血压控制，更重要的是关注血压控制以后长期对心、脑、肾的保护。BPH治疗也一样，人们在注重短期症状缓解的同时，更注重长期的疾病进展，即能否减少AUR的发生或减少侵入性手术的发生率。 BPH治疗的发展历史 回顾近百年BPH治疗的发展进程，传统的开放手术因其能 _解决患者膀胱出口梗阻，故一度被广泛应用。从药物治疗来看，植物制剂的治疗历史悠久，但在疗效方面一直未受充分肯定。在最近发表的AUA和EAU指南中仍未推荐其作为BPH的治疗药物。25年前发现在大鼠前列腺体内富含-肾上腺素受体（如右图），之后开发了第一个用于BPH治疗的-阻滞剂，即哌唑嗪。该药物治疗BPH在症状缓解方面起到了积极的作用。随后a-阻滞剂有了长足的发展，不断涌现新的品种。随着时间的推移，BPH的治疗方法日新月异，BPH的治疗从单纯关注症状的缓解发展到进一步关注减少远期并发症从而进一步提高生活质量的目标。开放式手术已逐步被TURP或其它侵袭性小的治疗方法如钬激光（附下图：钬激光前列腺消融汽化术示意图）、绿激光、铥激光等所替代，在药物治疗方面，40年前发现了DHT对前列腺的作用，13年前开发上市了第一个5-还原酶抑制剂非那雄胺（保列治）。这是BPH药物治疗的一场革命。保列治是第一个被证实可以有效缩小前列腺体积，从而减少BPH远期并发症、长期提 高患者的生活质量的药物。该药的问世，开创了药物治疗BPH的 _。 与其他药物相比，保列治在BPH治疗中的效果如何呢？ 从前面的德国病人调查报告看到，90以上的病人对保列治的使用相当满意。在97年发表的PLESS研究中显示，保列治使用4年可以使AUR的危险性减少57（与安慰剂相比P25ml的BPH患者中，联合治疗组均显著优于单药组）。 值得关注的是，在AUA症状评分（附表2：AUA症状评分表）的改善上，虽然保列治组与多沙唑嗪组作用相似，但在另外两个疾病进展指标的改善上却有极大的差异，如在AUR的发生风险、侵入性治疗的风险方面，保列治组的作用与联合治疗组相当（两组无显著性差异），而多沙唑嗪组的作用与安慰剂组相比无显著性差异。从结果上看它只是推迟了这些事件发生的时间，但并未减少这些事件发生的风险。受体阻滞剂的优点是缓解症状快，但不能延缓疾病进程，而保列治则在改善症状的同时，还可以降低AUR和手术的发生风险，控制并逆转疾病进展。因此无论是在近期或远期，保列治都是BPH治疗的 素（即所谓高危因素）。有研究3发现前列腺体积大于30克者，AUR的发生率是小于30克者的3倍。在对一些社区人群的调研及PLESS、MTOPS研究中，同样发现前列腺体积、PSA水平, 与疾病进展密切相关，即前列腺体积增大或PSA升高，疾病进展的风险就加大。一般认为，前列腺体积30ml，或PSA1.5ng/ml，疾病进展的风险就加大，在治疗时就需要考虑控制及逆转疾病进展，降低远期并发症的危险。在xx年AUA关于BPH的治疗指南上也再次提到了前列腺体积和PSA水平是BPH治疗的重要依据。 在MTOPS研究中发现，保列治组和联合治疗组均能有效地缩小前列腺体积，两者4年分别缩小16和13，而多沙唑嗪组和安慰剂组体积均较基线增加了18。这与PLESS研究的结果是一致的。后者使用保列治4年，前列腺体积缩小了20左右。 正如xx年由ICBPH出版的有关良性前列腺增生症评价和治疗指南中强调的那样，对于良性前列腺增生症的治疗应缩小前列腺体积，减轻阻塞，以达到缓解症状和或防止远期并发症发生的目的。EAU xx BPH指南中强调，对于良性前列腺增生症的治疗目标是，改善患者下尿路症状，提高患者生活质量，防止与前列腺增生症相关的并发症如尿潴留的发生。 良性前列腺增生的防治 良性前列腺增生症，俗称前列腺肥大，是中老年男性最常见的疾 患。60岁以上男性中，约60