神经递质ppt课件

.,神经递质概论,神经生物学系,.,概念,神经递质神经末梢所释放的特殊化学物质，该物质能跨过突触间隙作用于神经元或效应细胞上的特异性受体，从而完成信息传递功能的信使物质。,.,但是一种化学物质要确定为神经递质必须符合下列条件：,.,递质必须在神经元内合成，并储存在神经末梢，同时存在合成该递质的底物和酶。,神经递质的确定必须符合的条件,.,递质的释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触前末梢。,神经递质的确定必须符合的条件,.,突触后膜存在特异的受体，被相应的递质激活后膜电位发生改变。,神经递质的确定必须符合的条件,.,释放至突触间隙的递质有适当的失活机制。,神经递质的确定必须符合的条件,重摄取酶解弥散,.,递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或被受体激动剂模拟。,神经递质的确定必须符合的条件,.,但神经肽,NO,CO等不断被发现的信息传递物质,并不完全符合以上条件,用此标准判断一个神经信息活性物质是否为神经递质并不完善,.,一、神经递质分类,神经肽,经典神经递质,是生物体内主要起着信息传递作用的生物活性多肽，分布于神经组织也可存在于其它组织。,下丘脑释放激素类、神经垂体激素类、阿片类、垂体肽类、脑肠肽类等,其他类,NO、CO、组胺和腺苷、前列腺素等,.,神经肽（neuropeptide）:生物体内主要起着信息传递作用的生物活性多肽，分布于神经组织也可存在于其它组织。按其作用方式不同分别起着递质、调质、激素的作用。,.,脑内神经递质含量比较,氨基酸类递质(mol级)胆碱与单胺类递质(nmol级)神经肽(pmol)级其他类递质(NO、CO、组胺和腺苷),.,二、神经递质的代谢,（一）合成（二）储存（三）释放（四）失活,.,（一）合成,底物和酶是合成的限速因素,小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜的转运蛋白摄入。,.,合成原料:底物+酶,合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节,合成部位:突触前末梢,合成,合成酶：胞体内合成,慢速轴浆运输(0.55mm/d)末梢,底物：通过胞膜上的转运蛋白(或转运系统)摄入,小分子递质(经典递质),+,经典递质,.,神经元不能合成胆碱，合成ACh的胆碱5085%来自突触前膜的重摄取，这些胆碱是由突触间隙ACh经酶解后产生的。,.,合成原料:氨基酸,合成部位:胞体内,合成,大分子递质(神经肽),合成大分子前体,运输,裂解酶裂解、修饰,末梢,大分子递质(神经肽),胞体内,.,早,神经肽的生物合成,中,晚,三个时期,神经肽前体的合成形成二硫键、糖基化、磷酸化、硫酸化,内蛋白酶水解阶段,参加该阶段水解蛋白酶总称为内切酶,外肽酶作用和修剪下，进行a-N-乙酰化，a-酰胺化，和形成焦谷氨酸，从而形成有活性的神经肽。,细胞核、核糖体，内质网，高尔基器,高尔基复合体、分泌颗粒,主要在分泌颗粒或囊泡中进行,.,囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内,（二）储存,聚集在突触前膜活动区,突触囊泡小清亮突触囊泡圆形（S型）扁平（F型）多形性颗粒囊泡小颗粒囊泡大致密核心,突触囊泡与神经递质,.,（三）释放,囊泡释放是递质释放的主要方式主要依靠Ca2+的囊泡释放小分子递质释放的比神经肽快，因为储存小分子递质的清亮囊泡常锚靠在突触前膜的活性带在钙离子口10nm处Ca2+升高到100-200um时即可触发囊泡的胞裂外排,.,融合和胞吐,着位,停靠,依赖Ca2+的释放,动员和解锚,.,递质释放的突触前调制,递质的释放受自身受体或异源受体的调节。突触前自身受体无论是促代谢型受体或离子通道偶联型受体，激活后产生二种效应,.,负反馈的调节机制,一种效应是Ca2+通道关闭，或者K+通道开放使膜超极化，Ca2+内流减少，以致递质释放减少，以限制递质释放的数量，避免突触后神经元过度兴奋和突触后受体的失敏。,.,正反馈的调节机制,另一种效应是使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加。,.,在脑内，突触前N-AChR主要作为异源受体，增加NA、DA、Glu和GABA的释放。,.,递质释放,释放速度取决于递质分子的大小,释放形式囊泡释放非囊泡释放,释放调节受自身受体异身受体的调节,.,（四）失活,必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随机而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低方式：重摄取、酶解、弥散注意：神经肽主要酶解，一般无重摄取,.,重摄取：氨基酸类递质可被神经元、胶质细胞重摄取单胺类递质仅被神经元重摄取酶解：乙酰胆碱的失活主要依靠酶解弥散：,.,转运体,膜转运体囊泡转运体,.,存在部位:神经元胶质细胞周围组织本质：膜蛋白,由约600个氨基酸组成,依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运动力,需要Cl-或K+共同转运,膜转运体(plasmamembranetransporter),.,膜转运体有两大家族:Na+/Cl-依赖性递质转运体家族Na+/K+依赖性递质转运体家族,.,Na+/Cl-依赖性递质转运体家族:去甲肾上腺素转运体(NET)多巴胺转运体(DAT)5-羟色胺转运体(SERT或5-HTT)-氨基丁酸转运体(GAT1-3)脯氨酸转运体(PROT)牛磺酸转运体(Taurt或rB16a)甘氨酸转运体(GLYT1a,-b,-c或GLYT2),.,分子结构:该家族转运体有相似的分子结构;即有12个跨膜区段(TM1TM12)或11个跨膜区段(TM2TM12),跨膜区段由1525个疏水氨基酸组成;并在跨膜区形成-螺旋N端和C端位于细胞内,.,N端的TM1TM4分子可能涉及Na+/Cl-转运,TM7TM12是底物转运的识别部位,转运体抑制剂的结合部位转运体进行转运的动力:细胞膜Na+/K+-ATP酶的活动使细胞内外形成Na+的电化学梯度差启动Na+/Cl-依赖性递质转运体的转运,.,转运体的转运过程:以DA为例:转运1分子DA胞内2个Na+1个Cl-,同向转运,.,依靠细胞膜Na+/K+-ATP酶活动所形成的细胞内外Na+的电化学梯度，每转运1个分子递质伴随2个Na+和1个Cl-进入细胞。,.,Na+/K+依赖性递质转运体家族:包扩3种Glu转运体:动物人类GLAST1(大鼠)EAAT1GLT1(大鼠)EAAT2EAAC1(兔、大鼠)EAAT3EAAT4、EAAT5,.,每转运1分子谷氨酸伴随2个Na+进入细胞和1个K+从胞内移出。目前认为EAAT4和EAAT5兼有转运体和离子通道的双重功能。,.,人的EAAT3和大鼠GLT:1分子Glu胞内转运2个Na+、1个H+同向转运1个K+、1个OH-反向转运,.,（三）膜转运体的功能的调节,蛋白激酶（PKC，PKA）的调节：转运体的分子结构中有磷酸化位点，PKC通过磷酸化负性调节膜转运体在膜上的密度和活性，抑制相应递质的重摄取。,.,电压依赖性的调节：,转运体的转运速率在膜超极化时增加，膜去极化时减少，而这种电压依赖性受突触前受体活动的影响。,.,例如：突触前D2多巴胺受体激活使内向整流K+通道开放，导致短暂的膜超极化，DAT重摄取的速度增加。D2受体拮抗剂可以减少DAT的活动。,.,温度依赖性的调节：,温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如将纹状体的温度从37oC降至25oC，DAT的亲和力中度减少，转运速率降低。,.,膜转运体也可以在细胞内高Na+、膜去极化或药物作用下反向转运，将细胞内递质释放至细胞外。,.,（四）囊泡转运体(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs),囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体,.,中枢单胺类囊泡转运体可转运:5-HT、DA、NA、A、HAVAChT的氨基酸与VMAT1、VMAT2有43%的同源性来自相同的基因家族;都有12个跨膜螺旋区段,N端和C端都位于胞浆内VGAT(大鼠)和VIAAT(小鼠)与VMAT、VAChT不属于同一基因家族,.,囊泡转运过程首先需要ATP驱动的H+泵，使囊泡内聚集高浓度的H+，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动力，转运体将递质与囊泡内H+进行交换，递质得以进入囊泡。,.,.,神经肽的失活,神经肽一般无重摄取机制，酶促降解是神经肽的主要失活方式氨肽酶（aminopeptidase）羧肽酶（carboxypeptidase）内肽酶（endopeptidase）,.,例如脑啡肽的失活TyrGlyGlyPheMet氨肽酶羧肽酶,.,血管紧张素血管紧张素原（肝脏）14肽肾素