中药注射剂新药临床研究的统计分析 孙瑞元 241001 安徽芜湖皖南 ...

,第3讲 新药药效学研究,临床药代动力学,研究内容资料申报项目,（一）综述资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。,研究内容资料申报项目,（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理学的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。,1 新药的动物药代 化学药,生物药: (资料27) 1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响. CT曲线, 药代特征, 药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改基根: 单次为主. 2类新途径,5类改剂型 (*20说明) 速,缓,控释者, 做单次多次中药,天然药: (资料28) 1类:新单体有效成分:同化学药 4类:(*4说明)代用品为单一成份时, 做动物药代 6类: 表中有*8,9,含单一成份时,做动物药代(?),2 新药的人体药代 化学药,生物药: 1类 全新: 全做,单次,多次,3个剂量 + 临床 2类 新途径: 同上+ 临床 3类 国内新: 单次,多次(临床剂量) + 临床 4类 改基根: 同上 + 临床 5类 改剂型: 缓控释做单次多次药代对比+临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者: 做人体药代 + 临床,一、药代动力学的基本概念,概念-数据化,1 药代动力学 药物代谢动力学,药代学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D), 转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME).2 在新药研究中的意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰,（一）、吸收,描述吸收过程的参数,1.反映吸收程度的曲线下面积 -AUC2.生物利用度(bioavailability)是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药 物的量及速度F绝对=血管外给药AUC/静脉给药AUCF相对=受试药AUC/标准药AUC3. 达到峰值的时间- T peak4.达到峰值的浓度- C peak,1) 反映吸收程度的曲线下面积 AUC,AUC与吸收多少成正比,AUC与吸收快慢无关 只要是100%吸收 AUC均相等,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较,C,t,A,B,C,MTC,MEC,C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”,（二）、分布 1.反映分布特征的表观分布容积 Vd,2.房室模型 一室模型 二室模型ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,k10,3 血中药物浓度的动态变化-C-T 曲线,IV-1室,NV-2室,NV-1室,IV-2室,C-T曲线,lnC-T曲线,一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况. 决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 现主张统一用t1/2z 终末半衰期,（三）、代谢、排泄1.反映消除特征的半衰期 t1/2,（三）、代谢、排泄,2. 消除速度常数 K ( 每一个药物K是一定的）（1） Ka 吸收速度常数（2）Kmn 从m室向n室转运速度常数（3）Ke 排泄速度常数（4）km 代谢速度常数 t1/2 = 0.693/K3.清除率：Cl =Vd.k (ml/min/kg)肝清除率，肾清除率,二、药代学计算原理,数据-公式化,（一）线性药代动力学 一级速率,恒比消除， t1/2恒定 Exp: C0 10mg/ml ; t1/2 1h; 5h后-0.3mg/mlC0 100mg/ml ; t1/2 1h; 5h后-3mg/ml静脉注射一室模型C=C0 elnC=lnC0-Kt,-kt,（二）非线性药代动力学 零级速率,恒速消除， t1/2不定 Exp: C0 10mg/ml ; 最大消除速度 2mg/ml/h; 1st h: 8mg/ml; 2nd h: 6mg/ml; 3rd h; 4mg/ml; 4th h: 4mg/ml; 5th h: 2mg/ml; 6th h: 1mg/ml; 7th h: 0.5mg/ml; 8th h: 0.25mg/ml t1/2 1h; 5h后-0.3mg/ml,-kt,（二）非线性药代动力学 米-氏方程（Michaelis-Menten),静脉注射的米-氏方程：-dC/dt 指 t 时间内药物浓度消除速率Vm 该过程理论上的最大速率Km 米氏常数，最大消除速率一半时的药物浓度 1/2Vm,dC,dt,=,Vm C,KM + C,-,体内药物过多，超过机体最大消除能力时为零级动力学恒速消除体内药物降至虚线以下时为一级动力学恒比消除。,非线性药代的药物,一旦过量,不易抢救. 因此一类新药的药代规定要做三个剂量,三、多次给药药-时曲线特征,公式-曲线化,Steady State,Conc,Time,Cavg, ss,Cmax, ss,Cmin, ss,Steady State,Duration of Drug Administration(Half-Lives),Steady StateConcentrationReached,150275387.5493.75596.875698.4735799.25,MEC,Css,负荷剂量,新药研究-单次药代及多次药代1 一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代2 多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取3个谷浓度3 末次给药后要做系列性的浓度测定4 要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度,8 缓释制剂及释放速率(Kr) Kr ka ke 常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的. 因释放慢,释放了才吸收,体内药少时消除也少,血浓渐次上升.血浓增高后,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后释放逐渐减少,血浓才随之慢慢下降. 所以主导血浓变化的因素是释放速率.,四、临床给药方案设计,应用,（一）临床给药方案的制定原则,1) 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 2) 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 3) 根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率4) 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定,1. 等剂量、等间隔多次用药,（二）临床给药方案,Css=,W=50kg; D=250mg; T=8h; Vd=0.6L/kg; t1/2=20h;Css?,Css=21mg/L=21ug/ml,Css=42ug/ml?,（二）临床给药方案,1. 等剂量、等间隔多次用药(1) Css的高低与一个t1/2内给药的总量成正比(2) 当给药的总量一定时, Css一定, 给药间隔影响波峰、波谷值（3） 趋坪时间： 4-5个t1/2 (消除量=每次给药量）,2. 负荷剂量与维持量方案Loading dose: 使血药浓度迅速达到稳态浓度的量，为负荷剂量， 后改用维持量。D*=Css*Vd, D*= Dm/(1-e-kt)T=t1/2, D*=2Dm (首剂量加倍）,（二）临床给药方案,3. 间歇用药与冲击疗法给药间隔远远大于 t1/2皮质激素防止肾上腺皮质萎缩,（二）临床给药方案,4. 给药方案个体化（individuaization)根据体质、病情、并发症、疗效、毒副作用糖皮质激素抗SARS,（二）临床给药方案,6 药代学动力的三类参数 1)房室模型参数 C= Ae(-t)+Be(-t) - Ge(-kat) 其中A,B,G,ka是一级参数 血样 静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd CL AUC 非静注: Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd CL AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2, T1/2 尿样 尿排累加曲线,尿排总量,尿排率,2)非线性消除的参数 (也有房室数, 多用一室) 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“ 其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 药代特征是: 高血浓时下降慢(恒量消除,t1/2延长) 低血浓时下降快(恒比消除,t1/2稳定) 非线性药代的药物,一旦过量,不易抢救. 因此一类新药的药代规定要做三个剂量,3)非房室模型(统计距)参数 FDA及DFDA规定要报 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.,9 药代学的统计分析与计算1 由C-T数据回归到模型方程 最小二乘方曲线拟合.残差法误差大.只是初值 常用牛顿法,马夸法,单纯形法2 算出九种情况的药代一级参数 房室数(1,2,3室)及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 用AIC值判据进行比较,用F检验分析差异意义 有统计意义时,取 AIC值较小者 无统计意义时,取房室数较少者 4 同时进行统计矩参数的计算5 对大剂量组要做非线性分析, 判断药代特征.,10 药代学的统计分析的实施体会1) 预试验 先做2-3人,取点较多. 确定试验点数,位置及最后取血时间. 全面分析(智能分析)确定房室数,权重 2) 批处理 按合适模型统一计算房室一级参数. 计算统计矩参数 计算所有参数及其均数,标准差. 全部作C-T曲线图及lnC-T曲线图,3) 对特殊参数进行处理 国内三家证明无法检测,可申请暂时免做 参数拟合失败:拟合不出,或参数出负值. 与数值偏离有关.可用自调分析. 参数的离群值在M2.5 SD 之外者, 可加括号,不参与均数计算.4) 对特殊药浓点进行处理 中间缺失数据: 如凝血,溶血,或测不出 允许说明理由,该点加括号,不用. 尾点不妥或测不出: 按专业及统计学方法处理 离群点:个体间同时间的离群点,不能不用. 曲线中的离群点,用自调分析.,平台假象,滞后现象,尾点反跳现象,双峰现象,(三) 人体药代,1 受试对象 健康志愿者,男女兼有,19-45岁,相差40kgm2为级肥胖。 例如：某男性，体重为85千克，身高170米；体重指数的计算方法是：85(17X17)29.4kgm2。他的体重属于预胖型肥胖的范围。,4 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验先初试 2-3 人做13-16点,每转折段选3-4点 血样一般不得少于10点(11-13个点) 静注者取零时血药浓度(Co)尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用,先初试2 人,各测15点,选出0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24较合适的10个点(黄实心点),3 药物代谢动力学计算 由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件 注意合法性,注意AUC有四种计算法,AUC*,AUC,AUC*+,AUC+,四种AUC,四种曲线下面积 AUC,6 人体药物代谢动力学总结(1)主要参数 血样 静注者报告 零时血药浓度(C0),V,Cl 非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2,T1/2 尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线, 尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).(2)药代动力学特征 房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加,150,160 80 40 20 10 5 2.51.25,非线 性,线 性,ln C,限速消除(20mg/L)/h,(3)体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积. Vd = 0.1 L/kg 说明药物主要在血中