第12章_肿瘤遗传学.ppt

第十二章肿瘤遗传学,（cancergenetics）,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为良性肿瘤(benigntumor)和恶性肿瘤(malignanttumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合肿瘤。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,家族性癌(familialcarcinoma)一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。癌家族(cancerfamily)一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。,第一节染色体异常与肿瘤,一、肿瘤的染色体异常,Ph染色体1960，Nowell22)(22pter22q11:9q349qter),二、Ph染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph染色体,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1969,Huebner14)(q24;q32)14q32:IGH16:t(8;22)(q24;q11)22q11:IGL9:t(2;8)(q12;q24)2q12:IGK8q24.1:C-MYC,融合基因(fusiongene)Phchromosome(CML)t(9;22)(q34;q11)9q34.1:C-ABL22q11:breakpointclusterregion,BCR1BCR1-ABLC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR1-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.,肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessiveoncogene)。,第三节肿瘤抑制基因,一、肿瘤抑制基因的发现,1969,Ephrussi&Harris,小鼠体细胞杂交实验1971,Knudson,two-hittheory1976,Francke,del(13q14)1983,Cavenee,LOHof13q141987,李文华,rb,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.rb基因,定位于13q14.127个外显子mRNA全长4.7kbRb蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110kD,为一种核磷酸蛋白质低磷酸化抑制细胞增殖,2.p53基因,定位于17p13.1，11个外显子。P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53kD,为一种磷酸化蛋白质。p53基因功能失活机制p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力MDM2癌基因的负调节P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用,3.WT1基因,定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb,转录本存在选择性剪接。WT1基因表达具有组织局限性。,4.MTS1基因(p16基因),定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16kD。P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。,5.MTS2基因(P15基因),定位于9p21，mRNA全长837bp。P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kD。,6.NF1基因,定位于17q11.2；mRNA全长1113kb,编码区7.5kb。NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,8.p21基因,定位于6p21.1；P15蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21kD,为P53的靶蛋白。P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。,7.NF2基因定位于22q12.2,9.p27基因定位于12p13；cDNA全长594bpP15蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kD。10.BRCA1基因定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。,11.BRCA2基因定位于13q12-13；mRNA全长11kb。BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。12.DCC基因定位于18q21.3；29个外显子。DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,13.APC基因定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kD，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。,14.p73基因定位于1p36.33；13个外显子P73蛋白分子量为73kD。,15.NM23基因NM23-H1&NM23-H2，均定位于17q21.3NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,体细胞突变(somaticmutation)克隆选择(clonalselection)模式,第三节肿瘤发生的遗传学理论,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,四、肿瘤发生的二次突变假说,遗传性肿瘤,非遗传性肿瘤,受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞,受精卵体细胞一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,细胞增殖异常干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)MIM180200RB是一种胚胎期肾源性眼内恶性肿瘤，儿童早期即发病，发生率约1/210001/10000，多在4岁以前发病。猫眼(Catseye)，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第七节遗传性恶性肿瘤,2.Wilms瘤(Wilmstumor,WT)MIM194070又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常见的恶性胚胎肿瘤，由于保留有胚胎分化潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。,Wilms瘤基因定位,WT1基因(MIM607102)：11p13WT2基因(MIM194071)：11p15.5WT3基因(MIM194090)：16qWT4基因(MIM601363)：17q12-q21WT5基因(MIM601583)：7p14-p13,3.腺瘤性息肉综合征(APC)MIM175100成人早期继发多发性腺瘤性结肠息肉的结肠癌。息肉也可发生于上消化道，肿瘤可转移到脑、甲状腺等身体其他器官。,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1.Bloom综合征(Bloomsyndrome,BS)MIM210900身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形。,细胞遗传学改变微核结构频发的姐妹染色单体交换(SCEs)DNA的断裂性突变四射体基因定位15q26.1；基因全长4.5kb，ORF长4251bp；蛋白质为159kD，1417个氨基酸残基，编码产物是RecQDNA解链酶家族成员。,2.着色性干皮病(xerodermapigmentosum,XP)MIM278700早发的起源于皮肤上皮外层细胞(鳞状细胞)或内层细胞(基底细胞)的皮肤癌。有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋。对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮肤有许多色素斑点。,基因