核医学放射性药物

.,第3章放射性药物,临床医学八年制核医学教学课件,.,第一节基本概念,放射性药物（radiopharmaceuticals）是指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。用于研究人体生理、病理和药物体内过程的放射性核素及其标记化合物，都属于放射性药物的范畴，其中对用于显像的放射性核素及其标记化合物习惯上又称为显像剂（imagingagent）或示踪剂（tracer）。放射性药品（radiopharmaceuticalpreparations）与放射性药物有所不同。放射性药品是经过国家药品监督管理部门批准，具有批准文号、质量标准、规格标准和使用说明书，允许市场流通与销售。,.,放射性药物的主要特点有放射性放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子或射线达到诊断与治疗的目的。不恒定性放射性药物中的放射性核素是不稳定的，会自发衰变为另一种核素或核能态，不仅放射量随时间增加而不断减少，其内在质量也可能改变。自辐射分解放射性核素衰变发出的粒子或射线的物理效应、化学效应、生物效应，直接作用放射性药物本身，引起化合物结构的改变或生物活性丧失，可导致放射性药物在体内生物学行为改变。引入量少普通药物的一次用量大多以g或mg计算，而放射性药物的引入量相对少得多。,.,核反应堆（nuclearreactor）,加速器(accelerator),放射性核素发生器(radionuclidegenerator),第二节放射性核素来源,.,核反应堆,Nuclearreactor,.,反应堆生产医用放射性核素,(n，)反应是反应堆生产放射性核素的主要途径。特点：周期表中所有元素，除氦以外均能发生（n，）反应，反应单一，放射性杂质少。对靶的形状、厚度要求不是很苛刻，但对靶材料的纯度要求很高，否则会影响产物的放射性纯度；（n，）反应前后的核素互为同位素，进行化学分离较难，产品比活度不高。要提高产品的比活度，需用高通量的反应堆。(n，p)和（n，）反应3H、2P、35S、45Ca、58Co、64Cu等。其他：（2n，）反应，（n，n）反应等。,反应堆生产的放射性核素品种多，成本低，是目前医用放射性核素的主要来源。反应堆生产的放射性核素大多是丰中子核素。,.,常用核反应堆生产的医用放射性核素,.,加速器生产医用放射性核素,医用放射性核素的加速器一般为回旋加速器。回旋加速器是通过电流和磁场使带电粒子（如质子、氘核及粒子）得到加速引起的核反应生产放射性核素，得到的产物一般为短寿命的缺中子核素，大都以电子俘获或发射+的形式进行衰变。这类核素适合于照相机、SPECT和PET显像，图像清晰，辐射危害小，与PET配套使用发射正电子的短寿命核素11C、13N、15O、18F等均由加速器生产。,.,医用回旋加速器,.,临床常用加速器生产的放射性核素,.,加速器生产的医用放射性核素主要特点,发射+或射线加速器生产的放射性核素大都是缺中子核素，往往通过+衰变发射正电子，或因电子俘获（EC）发射特征X射线，许多加速器生产的放射性核素发射单能射线。半衰期短病人使用时所受辐射剂量小，可以多次作重复检查。但是有些核素的半衰期太短，制备相应的化合物需要特殊的快速化学分离装置，如11C、13N、15O、18F等均用化学黑盒子(chemicalblackbox)合成所需化合物。比活度高带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素，可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素。例如Zn（p，xn）67Ga和18O+（p，n）18F等。用途广生产的正电子发射体11C、13N、15O等，由于它们的稳定同位素是机体的主要组成成分，加上半衰期短、能发射发射+或射线，在生命科学中有着广泛的用途。,.,发生器生产医用放射性核素,放射性核素发生器是一种定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出衰变产生的较短半衰期的子体放射性核素的一种装置,它是医用放射性核素的主要来源之一，很多短半衰期的放射性核素通过发生器得到。放射性核素发生器常被人称为“母牛”。,色谱发生器示意图,.,其他来源,从核燃料(nuclearfuel)后处理中获得放射性核素。从天然物质中提取放射性核素。,.,第三节放射性药物的制备与质量要求,一、基本要求1.体内使用的诊断性放射性核素的要求合适的物理半衰期：一般T1/2以数十分钟至数天之间为宜。适宜的射线种类和能量：发射线或高能射线或正电子(+）,其能量以100300keV为佳。毒性小：毒理效应尽可能小或无。毒性大而又有确切疗效的，应在临床使用时必须严格控制在安全范围内。合适的化学性质：具有合适的化学状态和较强的化学活泼性，此外，还应具有较高的放射性纯度和化学纯度。,.,2.体外使用的放射性核素的要求核素所发出的射线易被普通的探测仪器所探测，且具有较高的探测效率。标记所用放射性核素应有较高的比活性、放射性纯度和化学纯度，载体含量应尽可能少或无。物理半衰期较长，数十天以上，以保证所制得的示踪剂具有较长时间的货架期。,.,3.治疗用放射性核素的要求射线具有强的辐射电离作用和生物效应，同时只有很弱的穿透能力。通常选用发射、-射线或中子，不发射或少发射射线和射线的放射性核素，、-射线电离密度大，传能线密度高，相对辐射生物效应强，因而治疗效果好，一般射线能量小于6MeV，-射线能量小于1MeV为宜。T1/2能维持一段持续作用的时间，确保治疗效果，一般以15天为最佳。,.,（二）放射性药物的要求1.理想的生物学性能体内诊断用的放射性药物应具有良好的定位和排泄性能。用于体外诊断的放射性药物应具有良好的示踪性能。2.简单的制备过程供体内使用的放射性核素一般皆具有较短的半衰期，加上辐射防护的要求，标记制备放射性药物必须简单、快速。3.良好的稳定性与普通药物不同，放射性药物的稳定性包括化学稳定性、辐射稳定性、标记稳定性和体内稳定性等方面。4.适宜的化学量体内使用的放射性药物的用药量，应遵循全身和靶器官照射剂量尽可能低的原则。5.其他如适宜的物理性状和pH值、无菌、无热源、无毒性、较高的放射性核素纯度和放射化学纯度等。,.,二、放射性核素标记方法,1核素交换法(isotopeexchange)核素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物，其反应如下:AX+BX*AX*+BXX和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素;AX为待标记化合物;BX*为放射性同位素的简单化合物。交换反应是可逆反应，可通过调节反应条件（温度、pH等）和加入催化剂以控制反应的进行。常用于放射性碘、磷、硫的标记。,.,2化学合成法(chemicalsynthesis)制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一。其原理与普通的化学合成法十分相似，即应用化学反应将放射性核素的原子“引入”到所需的化合物分子结构中去，不同的是所用原料含有放射性。合成法应用最广的是用11C标记有机化合物。3生物合成法(biosynthesis)生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。本法可合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。也可利用生物组织中某种特定的酶，促进标记前体物质的合成反应，生成所需的标记产物。但是，用生物合成法得到的标记化合物成分复杂，放射性核素的利用率低。,.,4金属络合法目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物，一般采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记，此法即称为金属络合物法。大多用于标记多肽、单克隆抗体等。由于鳌合剂的存在，被标记物有可能出现理化和生物学性质的改变，临床应用时要注意。特点:标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。,.,三、放射性药物的质量控制,1.物理鉴定包括包装、外观现状、颜色、透明度、颗粒度、比活度及放射性核纯度。比活度(Specificactivity)是指单位质量的某种放射性物质的放射性活度。放射性核纯度（radionuclidepurity），也称放射性纯度(radioactivepurity)是指所指定的放射性核素的放射性活度占药物中总放射性活度的百分比。放射性核素的放射性纯度只与其放射性杂质的量有关，与非放射性杂质的量无关,该指标主要用于监测其他放射性核素的沾染程度。,.,2.化学鉴定包括离子强度、pH值、化学纯度及放射化学纯度。放射化学纯度（简称放化纯度，radiochemicalpurity）是指特定化学结构的放射性药物的放射性占总放射性的百分比。该指标是衡量放射性药物质量的最重要的指标之一，是常规质控项目。化学纯度（chemicalpurity）是指特定化学结构化合物的含量，与放射性无关。化学成分的杂质存在可能对病人产生毒、副反应，在放射性标记过程中还可能产生放射性杂质而影响放化纯度。,.,3.生物学鉴定生物学检测主要包括无菌、无热原、毒性鉴定和生物分布试验。放射性药物必须是无菌无热源。放射性药物毒性包含被标记药物毒性和辐射安全性。被标记药物的一次性使用量很少，其化学毒性甚微，通常在获准临床应用前，已通过异常毒性及急慢性毒性试验。放射性药物体内生物学行为测定是获准临床使用前必须进行的工作。动物实验及放射自显影对放射性药物的生物活性检测有重要价值。,.,第四节诊断用放射性药物,.,.,.,第五节治疗用放射性药物,用于治疗的放射性药物主要由两部分组成，即载体和治疗用放射性核素。载体(carrier)是指能将放射性核素载运到病变部位的物质，通常是小分子化合物或生物大分子，或某些特殊材料制成的微球或微囊等。,.,.,第六节放射性药物研究进展,1.代谢显像剂（metabolicimagingagent）葡萄糖代谢显像剂：18F-氟脱氧葡萄糖、11C-葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是目前应用最广泛的正电子显像剂。18F-FDG可测定肿瘤、心脏及脑中的葡萄糖代谢，用于肿瘤、冠心病及神经精神病的早期诊断、鉴别诊断及指导治疗、预后评估等。氨基酸代谢显像剂：11C-蛋氨酸，近期开发的有11C-methionine、11C-Tyrosine、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18Ffluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine(PET)等。在肿瘤细胞中浓聚较高，图像清晰、对比度好，特别是在炎性病灶部位摄取明显低于18F-FDG，有利于鉴别原发肿瘤、肿瘤复发、坏死和炎症。,.,磷脂代谢显像剂：11C-胆碱应用较多，11C-胆碱在脑转移灶诊断明显高于18F-FDG，11C-胆碱不经过肾排泄，有利于前列腺癌的诊断。近期开发的磷脂代谢药物有18F-乙基胆碱、18F-甲基胆碱等。脂肪酸代谢显像剂：11C-乙酸盐（11C-acetate）和11C-棕橺酸（11C-PA）应用较多。可用于测定三羧酸循环流量和局部心肌耗氧量，估测心肌组织细胞的活性和肿瘤的研究，目前用于肝、肾、前列腺肿瘤的检查。,.,2.受体显像剂（receptorimagingagent）具有高亲和力和特异性高，达到靶器官与血液清除速度快，无免疫反应等优点。目前已广泛应用与肿瘤、心脏和神经系统疾病的诊断。多巴胺受体显像剂(多巴胺D1受体显像剂11C-SCH23390、11C-NNC112)多巴胺D2受体显像剂(11C-raclopride、11C-FLB457、18F-fallypride)多巴胺转运蛋白显像剂(11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-CFT、18F-CIT-FP及18F-FECNT)多巴胺合成及代谢显像剂(11C-DOPA、18F-6-F-DOPA)11C、18F、68Ga标记的奥曲肽（octreotide）进行肿瘤生长抑素受体显像和治疗，已广泛应用在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌等诊断与治疗。雌激素受体显像已用于乳腺癌原发与转移灶的诊断与疗效监测（18F-FES）。,.,3.乏氧显像剂（hypoxicimagingagent）在实体肿瘤中，多数肿瘤的生长相当迅速，血管的生长速度不能满足肿瘤的生长，使得供血量严重不足，出现乏氧现象。而乏氧的细胞对放疗和化疗都不敏感，使得多数肿瘤难以治愈而且易复发；乏氧现象也常见于心血管疾病和脑血管疾病中。99mTc标记的乏氧显像剂：硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcPnAO硝基咪唑衍生物、99mTc多肽硝基咪唑衍生物、99mTcMAG3硝基咪唑、99mTcDTPA甲硝唑、99mTcEC甲硝唑等。非硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcHL91、99mTccyclamAK2123、99mTcDTS类等。,.,18F标记的乏氧组织显像剂：多为2-硝基咪唑的衍生物。可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。目前研究最多的是用于肿瘤乏氧组织显像。18FMISO是第一个用于临床诊断研究的乏氧组织显像剂，目前还在临床应用中。18FETNIM与18FMISO相比，肿瘤靶/非靶比值更高、制备简单，价格便宜，具有作为乏氧组织显像剂的潜力。Cu标记的乏氧组织显像剂：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（简称Cu-ATSM），已经应用于临床乏氧显像研究。在缺血心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中，Cu-ATSM均表现出了很好的乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧的诊断、指导治疗和疗效的评价具有很大的实用价值。,.,4.细胞凋亡显像剂（apoptosisimagingagent）细胞凋亡的研究是近年来生物医学研究的新领域，而细胞凋亡显像研究也成为核医学新的研究热点。细胞凋亡显像对重大疾病方面的研究，如肿瘤、心脏病、器官移植等疾病的分子生物学行为有更深的认识，也将对临床治疗方案制定、治疗效果判断具有重要的指导意义。目前AnnexinV的放射性同位素标记研究进展迅速，已经用于临床诊断研究。99mTc-HYNIC-annexinV是目前最有希望的细胞凋亡显像剂，已用于临床研究。用124I和18F标记AnnexinV进行PET显像研究也有报道，此外，111In标记AnnexinV、123I标记AnnexinV、64Cu-DOTA-annexinV、67Ga-DOTA-annexinV的研究也在进行中。其他类型细胞凋亡显像剂，如18F和99mTc标记的放射性肽（缩氨酸）AFIM、111In标记Anti-annexinV单克隆抗体、放射性核素标记的caspase抑制剂和基质、18F标记的MMP（线粒体穿膜能力）-靶向性配体等也在研究中。,.,5.淀粉样斑块显像剂（amyloidimagingagent）阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）是老年性痴呆的最常见的形式之一。早期诊断和治疗AD疾病的方法和手段成为当前医药学领域研究的热点。关于AD的发病机制仍然不是十分确定，诊断AD准确的方法只有尸检。利用核医学显像的方法诊断AD是近几年发展的新方法，研究老年斑（SP）和神经元细胞缠结(NFT)为靶目标，制备与之有亲和力的放射性分子探针，利用SPECT和PET技术进行显像测定，成为当前放射性药物和核医学诊断研究的热点之一。这种方法可以实现AD的早期诊断，评估病情的发展和治疗效果，进行AD的病理学研究。目前研究的AD斑块显像剂有苯并噻唑类、刚果红类、硫磺素T类、苯乙烯基苯类衍生物等，它们均为AD尸检的染料成份。11C标记的6-OH-BAT-1和18F标记的FDDNP已经有临床研究报道，但99mTc和123I标记的药物还在进行中，随着研究的不断深入，相信不远的将来，这一技术的突破将带给放射性药物和核医学更广阔的应用前景。,.,6.多巴胺转运蛋白显像剂（dopaminetransporterimagingagent）多巴胺转运蛋白显像剂主要用于帕金森病的诊断和药物成瘾（吸毒）性脑病的诊断和疗效评价研究。系列99mTc苯托品衍生物显像剂中以99mTctrodat1效果最好，成为全世界第一个成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白体显像的锝标记受体药