宫颈癌指南

宫颈癌放射治疗,河南省肿瘤医院 妇瘤科 田淑贞 2015.8,熟悉宫颈癌的临床特点和分期,掌握宫颈癌的治疗原则,掌握宫颈癌外照射的方法,掌握宫颈癌腔内照射的方法,学习目标,熟悉宫颈癌放疗并发症,目录 共五章,一（1） 宫颈癌的发病情况 发达国家,发病情况,死亡估计,一（1） 宫颈癌的发病情况 发展中国家,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,发病情况,死亡估计,一（1）中国宫颈癌发病情况,女性第二位肿瘤死亡原因，全球年发病49.32万，死亡27.35万， 85%以上在发展中国家，中国是第一大国我国每年新病例为13.15万，约占全球宫颈癌总数的1/3，每年死亡病例超过3万 印度是宫颈癌发生的第二大国，死亡病例占全世界病例的27%HPV感染是主要原因，在宫颈癌发病率高的国家，HPV感染率是10-20%，而在发病率低的国家，感染率是5-10%；通过筛查能早期发现，已有疫苗预防应用,CA CANCER J CLIN 2011;61:6990,一（2） 宫颈癌的临床表现,阴道异常出血是最常见的主诉，可以是月经过多，月经间期出血，接触性后出血或绝经后出血阴道异常分泌物下腹部疼痛，腰骶部疼痛，会阴部下坠感局部病变晚期可有尿频，尿血，大便规律改变极少数病人有尿毒症，腹股沟和锁骨上淋巴结转移,一（3） 宫颈癌的临床特点,早期有表现，不易被重视；少部分呈隐匿性病灶进展有阶段性，以局部和区域侵犯为主淋巴结转移有一定规律，跳跃性少首次治疗很关键，复发后很少治愈目前多应用临床分期：FIGO分期,一（4） 宫颈癌的诊断要点,1 盆腔检查是诊断宫颈癌的最主要的步骤，包括阴道，外阴，宫颈，子宫，宫旁，直肠等2 双合诊和三合诊是必须步骤,注意有无出血、贫血3 宫颈及宫颈管组织学是确定宫颈癌的最重要证据4 影像学检查：盆腔和腹部的增强CT和MRI,PETCT5 其他：胸部X线检查，肝、肾超声是必检项目，肾血流图6 实验室检查：包括血，尿常规，肝肾功能，肿瘤标记物等,一（4） 宫颈癌的诊断要点,一（5） 宫颈癌的病理特点,鳞状细胞癌：是宫颈癌最常见的病理类型，占所有宫颈癌的75-85%，包括三种亚型，角化型；非角化型；小细胞型。有许多作者将鳞癌分为高分化，中分化和低分化腺癌：占所有宫颈癌的10-20%，常起源于宫颈内管，诊断时病灶往往较大透明细胞癌：与子宫内膜卵巢和阴道的透明细胞癌形态相同，为苗勒氏管来源小细胞癌：为神经内分泌起源，常侵袭性生长，在诊断时往往播散,一（6） 宫颈癌分期（FIGO分期）,依据是以肿瘤原发部位浸润及盆内宫旁组织的浸润程度决定，以盆腔检查为绝对金标准淋巴结情况及转移均未纳入分期内 分期一经确定就不能改变，即以治疗前盆腔检查为准，如在手术后发现与术前不一致，也以术前检查为准，不能改变原定分期盆腔检查要求三合诊检查，二人同时，至少一人是妇科肿瘤医师。必要时在麻醉下进行正确的临床分期决定正确的治疗方法,一（6） 宫颈癌分期（FIGO分期）, 肿瘤严格局限于宫颈(扩展至宫体将被忽略)A 镜下浸润癌。间质浸润5 mm，水平扩散7 mm A1 间质浸润3 mm，水平扩散7 mmA2 间质浸润3 mm，且5 mm，水平扩展7 mm B 肉眼可见病灶局限于宫颈，或临床前病灶Ia期b1 肉眼可见病灶最大径线4 cmB2 肉眼可见病灶最大径线 4 cm 肿瘤超过子宫颈，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3A 无宫旁浸润A1 肉眼可见病灶最大径线4 cmA2 肉眼可见病灶最大径线 4 cmB 有明显宫旁浸润 肿瘤扩展到骨盆壁和(或)累及阴道下1/3和 (或)引起肾盂 积水或肾无功能者A 肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁B 肿瘤扩展到骨盆壁和(或)引起肾盂积水或肾无功能 肿瘤播散超出真骨盆或(活检证实)侵犯膀胱 或直肠粘膜泡状水 肿不能分为IV期A 肿瘤播散至邻近器官（肿瘤侵及膀胱及直肠粘膜）B 肿瘤播散至远处器官,一（6） 宫颈癌分期（2014）,Cervical cancer stage IB,Cervical cancer stage IIA,Cervical cancer stage IIB,Cervical cancer stage IIIA,Cervical cancer stage IIIB,Cervical cancer stage IVA,WHO Library Cataloguing-in-Publication Data,一（7）宫颈癌治疗的百年发展,1903年Margaret Cleaves报告用腔内镭疗治愈 2例宫颈癌 宫颈癌治疗体现放疗的历史发展和技术水平 上世纪年代，颈癌是为少数能治 愈的肿瘤之一 百年的三个里程碑 近距离治疗：A点 B点 放疗加同步增敏化疗 3D-BRT和IMRT,过去15年，宫颈癌的治疗模式发生明显改变1998年以前，治疗相对简单 早期小的病灶：手术 局部晚期病灶：放疗（外照射和内照射）1990年开始研究改变了宫颈癌的治疗模式在系列的随机研究中，证实标准的放疗加同步顺铂化疗可以减少复发和疾病相关的死亡率50%,一（7）宫颈癌治疗的百年发展,美国NCI (National Cancer Institute,NCI)美国国家癌症研究所强烈建议对侵袭性宫颈癌用同步放化疗替代单纯放疗,J Clin Oncol 17:1334-1335, 1999 Lancet 358:781-786,2001,一（7）宫颈癌治疗的近年发展,第二章 宫颈癌的治疗原则及循证医学结果,A： 手术 B1： 手术或放疗（内外照射+顺铂5FU）B2： 放疗加化疗为主（内外照射+顺铂5FU）A1： 手术或放疗（内外照射+顺铂5FU）A2： 放疗加化疗为主（内外照射+顺铂5FU）B： 放疗加化疗（内外照射+顺铂5FU）A： 放疗加化疗（内外照射+顺铂5FU）B： 放疗加化疗（内外照射+顺铂5FU）A： 放疗加化疗或/和系统化疗（顺铂为基础）B： 系统化疗（顺铂为基础）+为局部控制放疗,NCCN指南（ 2012）,NCCN指南（ 2013）,宫颈癌治疗的选择,1A 1B1 1B2 2A1 2A2 2B 3A 3B 4A 4B,首选手术,首选放疗：体外+腔内 +同步化疗,全身化疗+局部放疗,二（1） 早期宫颈癌： A1和A2期,Ia 显微镜下见到的浸润癌Ia1 显微镜下微小间质浸润，深度小于3mm，宽度小于7mmIa2 能测量到的显微镜下癌，深度小于5mm，宽度大于7mm诊断基于切除组织的显微镜检查，最好是宫颈锥切活检，切除的组织必须包含全部病变原发病灶浸润的深度都不能超过上皮基底膜下5 mm，水平扩散不超过7 mm静脉和淋巴管等脉管区域受累不能改变分期，须特别记录下来，影响治疗决策,二（1）早期-A1期:可以选择手术或放疗,A1期:推荐进行筋膜外子宫切除,另一个选择是如果有淋巴血管间隙受侵,行改良根治性子宫切除加淋巴结清扫(对淋巴结清扫是2B证据)如过锥切活检边缘阴性,可以随诊观察对要求保留生育功能的病人,单纯宫颈切除和淋巴结清扫可以考虑,二（1）早期宫颈癌：IA1期放疗选择,很少或几乎没有淋巴结转移的可能，浸润小于3mm的病灶淋巴结转移率04%（cancer 1992;70:2121）（Gynecol Oncol 1999;74:165169). 单纯腔内治疗： Hamberger: 报告41例用腔内照射 A点6575Gy 没有局部区域失败,并发症很少 （Cancer 1978;41:980985）.,二（2）早期-A2期: 择手术或放疗,A2期:根治性子宫切除或宫颈切除加盆腔淋巴结清扫,腹主动脉淋巴结取样,如果已知或可疑盆腔淋巴结转移,则行腹主动脉淋巴结清扫.近距离治疗和盆腔照射是另一个选择,二（2）早期宫颈癌：IA2期的放疗,Grigshy和Perez 1991年报告: 34例IA期病人 13例：接受单纯腔内放疗 21例：接受外照射 仅1例复发 并发症是5.9%，均为外照射者(IJROBP 1991;21:375),二（3） 早期宫颈癌术后：放疗问题,高度危险因素：边缘受累，宫旁受累，淋巴结转移 其他危险因素：肿瘤较大4cm 宫颈间质浸润深超过1/3-1/2 脉管瘤栓GOG 92：临床随机研究 5年存活率：放疗组81%，未放组69%；腺癌和腺鳞癌复发：放疗组10% 未放组45% 鳞癌复发：放疗组19%， 未放组26%；62例死亡：放疗组25例，未放组37例 局部复发：2114，远处转移：93，改进OS：7180,二(3)早期宫颈癌术后：放疗同步化疗问题,SWOG8797，RTOG 91-12和 GOG 109 评估术后高危病人放疗和同步化疗问题化疗组的PFS（P=0.003）和OS（P=0.007）明显改进多因素分析显示：肿瘤大小是影响PFS 和 OS的最重要的因素 化疗的应用改进非鳞癌病人的预后至少3个周期的化疗PFS (P=0.03)和OS (P=0.03)更好化疗组 5-year OS是 80%，单纯放疗组是66% 在肿瘤2 cm (P=0.009)和至少2个淋巴结转移(P=0.006)的病人中更能显示出化疗的意义,Rotman M,. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):16976,二（4） 局部进展期宫颈癌,传统上是指:B-A的病人许多肿瘤专家将B2和A2也包括在内主要进行放化疗,照射体积是关键,需要通过评估盆腔和腹主动脉淋巴结来指导放疗推荐对B2以上的病人应用放射影象学包括PETCT.MRI对于判断肿瘤的局部扩展和宫颈内病变有益,二（5）早期病灶保留生育问题,对于要求保留生育功能的病人,根治性宫颈切除和盆腔淋巴结清扫可以在B1期肿瘤小于2厘米的病人中考虑一个研究显示:对于B1 的病人，单独子宫切除和单独宫颈切除,4年的肿瘤治疗结果相似研究发现:早期宫颈癌接受宫颈切除的病人,5年累计妊娠率是52.8%，癌的复发率是低的，但是流产率高对于小于45岁的绝经前妇女，鳞癌行保留卵巢的子宫切除术,卵巢的转移率是低的.,第三章 宫颈癌的外照射放疗,宫颈癌放射治疗的靶区宫颈癌常规外照射技术宫颈癌的调强放疗技术图像引导的宫颈癌调强放疗技术,三（1） 宫颈癌的放疗靶区,原发灶及侵犯区域子宫，宫旁，部分阴道淋巴引流区髂总淋巴结髂外淋巴结髂内淋巴结骶前淋巴结腹股沟淋巴结,宫颈癌的放疗靶区,对GTV的确认,IB1期病灶（局限于宫颈）：CT不能辨认 IB2IIb期病灶： CT不易区宫颈和病灶浸润 IIIa期病灶（阴道下部侵犯）： IIIb期病灶（浸润至盆壁）：增强CT可辨认 IV期病灶：CT不易辨认中孔器官的早期浸润 建议：常规妇检，以MRI为参考确定GTV,对CTV的确定,按照宫颈癌局部侵犯范围和淋巴结转移规律确定CTV1：子宫，宫旁，部分阴道 CTV2：盆腔淋巴引流区：参考RTOGCTV3：腹主动脉淋巴引流区：没有标准,对宫颈癌淋巴结CTV的确定,手术置标记 淋巴造影 CT下沿血管勾画 如何定义淋巴结范围？髂总淋巴结髂外淋巴结髂内淋巴结闭孔淋巴结骶前淋巴结,盆腔内有多少淋巴结？,Tayor等研究IJRTBP 2005;63:16041612英国，St.Bartholomew医院静脉内注射iron oxide MRI下辨认盆腔淋巴结 20例病人（12例宫颈癌，8内膜癌）总数：1216 平均：60.8/人 范围：30101平均大小：3.6mm,三（2）宫颈癌的常规外照射放疗技术,未手术者外照射 常规放疗技术 前后对穿野 盆腔四野 盆腔箱式野内照射 后装腔内照射 5-6次 30-36Gy,术后放疗外照射 常规放疗技术 前后对穿野 盆腔箱式野内照射 后装腔内照射 2-4次 10-20Gy,传统的外照射盆腔设野,主要依靠骨性标记确定： 模拟机下确定 上界：在L4-L5或L5-S1水平 下界：在闭孔或坐骨结节下缘 外界：在真骨盆外1-1.5cm 侧野：前界包括了耻骨联合 后界：在S2-S3间隙,宫颈癌箱式四野照射,宫颈癌扩大野照射,常规前后对穿照射的剂量缺陷,OAR剂量接近处方剂量,皮下剂量高于处方剂量,低能射线前后对穿的皮肤损伤,四野箱式照射的剂量学优势,OAR剂量低于处方剂量,四野照射需注意对淋巴引流区的遗漏,宫颈癌常规照射野的研究,Marisa ：加拿大大学 Taylor：英国 胡克：北京协和医院,中华放射肿瘤学杂志2009(3),宫颈癌三维适形放疗技术,3DCRT能覆盖CTV不能保护OAR,三（3） 宫颈癌IMRT技术,术后IMRT：研究较多，有肯定结论根治性IMRT：探索中，无明确结论,宫颈癌的靶区特点更适合IMRT,宫颈癌术后的IMRT,美国芝加哥大学的经验降低急性G2G1的毒性反应（Mundt2002) 降低慢性G2-G1毒性（ Mundt2003) 降低急性血液毒性（Brixey2003)以保护OAR为主,宫颈癌调强放疗流程,CT模拟定位,靶区、危及器官勾画,计划设计,计划评估,计划验证,模拟机位置验证,加速器位置验证,计划执行,术后放疗靶区的设定,CTV1： 阴道残端,宫旁区CTV2： 盆腔淋巴引流区 CTV3： 腹主动脉旁淋巴引流区 PTV： S-I方向：10mm L-R方向：8mm A-P方向：6mm,沈捷 中华放射医学与防护杂志，2005年,照射野上界,上界应当从在CT轴位显示髂血管分叉上7mm开始 CTV扩展包括邻近的任何可见的怀疑的淋巴结和外科标记 CTV包括椎体前中线上至少1.5cm的软组织,中部CTV,从髂总血管分叉到阴道穹隆 排除骨，小肠，和肌肉 围绕髂内外血管放7mm的边缘,下部CTV,阴道标记 阴道上1/2 根治患者阴道受侵程度决定： 穹窿受侵：（上1/2阴道） 上1/2阴道受侵： 上2/3阴道，肿块下2cm 下1/3阴道受侵： 全阴道、双侧腹股沟,勾画淋巴结的建议,Taylor IJR0BP 2005,剂量：目标函数设定,总剂量 4550.4Gy，1.8Gy/次剂量限制 直肠 V4040% 膀胱 V4040% 小肠 V3040% 髂骨 V2050%,剂量：目标函数设定,调强计划评估 95%以上的PTV被处方剂量覆盖，则计划可接受， 所有的冷点必须在PTV的外围 在CTV内没有冷点，特别在GTV内 在PTV外没有热点 20%PTV可接受110%的处方剂量（49.5Gy） 2%的PTV可接受115%的处方剂量（51.8Gy） 直肠前壁及膀胱后壁没有热点,计划设计： 7野均分照射,起始角度0,起始角度180,0,180,52,104,156,308,256,204,128,76,24,232,284,336,计划设计： 9野均分照射,起始角度0,起始角度180,0,180,40,80,120,160,320,280,240,200,140,100,60,20,340,300,260,220,调强计划的验证,绝对点剂量验证 平面剂量验证,模拟机位置验证,治疗的实施,宫颈癌根治性调强放疗的靶区,GTV1: 宫颈，宫颈肿瘤及其侵犯区GTV2： 盆腔可见淋巴结GTV3： 腹主动脉可见淋巴结CTV1：子宫，宫旁，部分阴道CTV2：盆腔淋巴结区域CTV3：腹主动脉淋巴结区,宫颈癌根治性放疗靶区勾画,IMRT技术不足,治疗时间长,低剂量区体积大,Rapidarc的优势,IMRT 1344MU,Rapidarc 637MU, Rapidarc IMRT,膀胱,直肠,小肠,1ARC,2ARC,宫颈癌IMRT的问题：器官移动,剂量梯度变化很大：需要精确器官移动问题：实际存在GTV变化问题：不确定？,宫颈癌放疗4周时宫体位置变化,Radiotherapy and Oncology 88 (2008) 241249,放疗中MRI监测的肿瘤退缩,IGRT的应用 适应性放疗的挑战,解决治疗中器官移动问题监测肿瘤退缩情况，修改计划,结 论,宫颈癌调强放射治疗中膀胱与直肠的体积位置以及剂量变化非常明显利用锥形束CT对分次间病人的肿瘤及危及器官的变化监测是非常必要的自适应放射治疗无疑是较为精确的方法,外照射发展:常规照射 3DCRT IMRT IGRT,依据骨性标记 常规照射以三维影像为基础 3DCRT以剂量优化为基础 IMRT，IGRT,剂量分布更趋合理,第四章 宫颈癌腔内放疗,早期：1920年代-1980年代，LDR现代：1980年代-本世纪初，HDR未来：本世纪初，3D影像为基础,宫颈癌腔内放疗：早期,主要应用两组施源器一组是直接插入宫腔内， 称为宫腔管tandem 另一组为植入阴道内， 紧贴穹隆部， 称为阴道管 或阴道容器 或卵园体 ovoid,三个腔内放疗剂量学系统 放射源载体，放射源数量，治疗时间有差异 放射源： 镭源 治疗报告： 用镭的量（mg）和治疗时间（hour）表示,宫颈癌腔内放疗：早期,巴黎系统 Paris system,1923年，Regaud长时间，低剂量照射,120小时（5天）每天早上取出清洁,斯德哥尔摩系统 Stockholm system,1924年，Heyman短时间，分隔照射，每次22小时，间隔1-2周1951年修改，引入外照射,曼彻斯特系统 Manchester system,1938年，Tod 和Meredith2次照射，72小时/次，间隔4-7天引入特殊剂量参考点： A，B点 以参考点剂量代替mghours,Fletcher Suit Delclos 方法,以manchester system为基础改进淋巴结参考点 1953年，确定膀胱直肠耐受剂量1963年修改，成为后装技术基础,宫颈癌早期腔内放疗的特点,治疗时间长操作不方便以经验为主没有剂量的优化工作人员辐射危害,宫颈癌近距离治疗-现代,高剂量率后装遥控近距离治疗技术高强度的微型源:铱192为代表高强度（10-20Ci）,步进源体积微小（直径0.5-1mm）更适合纤细体腔治疗,治疗时间短操作方便通过源驻留调整实现剂量优化后装，工作人员辐射防护好,宫颈癌二维腔内放疗的方法,宫颈癌腔内放疗的剂量曲线,宫颈癌近距离治疗-问题,对腔内后装治疗适应症的掌握治疗过程施源器的变化个体化的分次治疗计划A点剂量的不确定危及器官剂量的监测,存在的问题1 适应症问题,常规的梨形剂量分布并不能完全包括GTV R Y Kim等认为： 常规HDR仅能包括56. 8%的GTV C Kekky等认为： 2D计划仅能包括60%的GTV IJROBP 63（1） Suppl 2005 Radi and Oncol 75 Suppl 2005,存在的问题2 施源器的选择,治疗的整个疗程中，肿瘤的大小和形状是变化的，需要不断调整施源器的类型以适合肿瘤的形状 要根据病人阴道的大小和穹隆的情况选择阴道卵园体的大小和形状,存在的问题2 施源器的选择,Nathan 等研究； 放疗中约1/3病人需要改变施源器 若不改变，结果：A点剂量增加：0 . 3% 直肠剂量增加：2 . 4% 膀胱剂量增加：3 . 1%BRACHYTHERAPY 2004 3 120-124,存在的问题3 治疗计划的设计,每次插植后进行治疗计划设计能准确反映当时的施源器位置和解剖变化许多医院没有个体化治疗计划即使有计划，不是每次都做,存在的问题3 治疗计划的设计,每次插植均按第一次治疗计划实施，结果：Nathan 等研究，膀胱和直肠的剂量增加4.9%和5.8%。Noyes则认为直肠膀胱分别增加32%和27%,BRACHYTHERAPY 2004 3 120-124,存在的问题4 A点剂量的不准确,Grigshy PW发现：HDR分次插植之间： A点剂量变化: -33+35 IJROBP 1993；27:725-729,存在的问题5 危及器官剂量的监测,监测点能否代表OAR实际剂量点剂量的不可靠性是否每次监测点剂量,存在的问题5 危及器官剂量的监测,ABS推荐直肠膀胱剂量在A点剂量的80%以下 Nathan分析：13%的病人超过 Toita等分析：38%的病人超过 北京协和： 138例， 11%超过 (通过降低A点剂量实现）,宫颈癌近距离治疗本世纪,3D影像为基础靶体积确定3D治疗计划设计三维空间的剂量优化DVH分析,宫颈癌近距离治疗3D时代,Kim RY等研究：CT为基础的计划与常规计划比较对GTV覆盖 3D计划 常规2D 计划 Ib 1期 100% 98.5 Ib 2期 100% 89.5% II b期 100% 79.5% III b期 100% 59.5% Brachytherapy 2003 2（4） 200-6,3D时代宫颈癌近距离治疗,如何定义和描绘宫颈癌近距离治疗中的靶体积ASTRO和GEC-ESTRO GYN工作组2000年开始专门研究3D影象特别是以MRI为基础的宫颈癌近距离治疗计划设计问题 目的是根据临床的实践提出可供交流比较的3D近距离治疗的基本概念和术语,宫颈癌三维腔内放疗靶区研究,三维腔内放疗实施流程,宫颈癌近距离治疗不同水平要求,Level 1简单方法以临床检查为基础，每次插植时的查体