解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第八章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents（NSAIDs）,作用：,使发热的体温恢复正常，正常人无影响。消除疼痛：钝痛（牙痛、头痛、神经痛、关节痛等慢性）创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛绞痛无效。多数兼具抗炎作用。,NSAIDs,解热,镇痛,抗炎,作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛,是作用最强的致热物质,致痛物质,H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素,解热、镇痛、消炎,区别,第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics,解热镇痛药分类,水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近,一、水杨酸类,柳酸即水杨酸,Salicyclicacid,公元十五世纪，Hippocrates就描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。,1838年，首次从植物中提取。,1860年，Kolbe首次合成。,1875年，水杨酸钠作为解热镇痛药在临床使用。,（虽具有解热镇痛及抗风湿作用，但对胃肠道刺激较大）,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸。1899年才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸2-(Acetyloxy)benzoicacid,Aspirn代谢：,酚羟基化,苷化,成酰胺,酚羟基化,苷化,酰胺化,阿司匹林不稳定性,1）易于水解,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,醌类（有色）,“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应。,水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性):在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.水溶液变化更快.碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.,黄色,或,蓝至黑色,合成,水杨酸、酚,主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类,紫堇色,酯类,不溶,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。,临床用途,Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用.用于心血管系统疾病的预防和治疗.预防血栓的形成.预防结肠癌.,阿司匹林主要毒副作用：胃肠道刺激,原因,游离-COOH，酸性非选择性的抑制COX1/COX2作用PG可保护胃粘膜，抑制胃酸分泌,掩蔽-COOH选择性的抑制COX2不影响生理性PG产生，抑制炎症相关PG的产生,解决办法,水杨酸的结构改造与修饰,1成盐修饰,2成酰胺修饰,酸性条件下易分解,对胃肠道无刺激性，保留的镇痛作用，但抗炎作用消失。,水杨酰胺Salicylamide,赖氨匹林,阿斯匹林铝,3.成酯修饰,口服胃中不分解，在肠道逐渐分解成两分子水杨酸。,口服胃中不分解，在肠道逐渐分解成阿司匹林和对乙酰氨基酚。,双水杨酯Salalate,贝诺酯Benorilate(扑炎痛),拼合原理,协用前药,将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,拼合原理(combinationprinciples),贝诺酯Benorilate(扑炎痛),阿司匹林,扑热息痛,+,=,4苯环的修饰,活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛,二氟尼柳,（三）构效关系,1.水杨酸阴离子是活性必要结构。,2.酸性，虽保持镇痛作用，但抗炎活性。,3.COOH，-OH位置有变，活性消失。,解热镇痛，无抗炎作用。乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大（高铁血红蛋白症），后退出了使用。,二.苯胺类:,乙酰苯胺（Acetanilide）,苯胺在体内代谢得对氨基酚。对氨基酚具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,乙酰苯胺的结构改造,I相代谢,I相代谢,改造,非那西丁：曾广泛应用于临床,对乙酰氨基酚：毒副作用较低,乙酰苯胺的结构改造,非那西丁Phenacetin,对乙酰氨基酚羟基醚化得非那西丁自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。解热镇痛药中的“败类”。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,对乙酰氨基酚,N-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide，扑热息痛,代谢途径,中毒如何解救？,葡萄糖醛酸结合物,硫酸酯结合物,谷胱甘肽结合物,扑热息痛化学性质,粉红至黑色,重氮化,-萘酚,红色偶氮物,蓝色配位化合物,蓝紫色,临床用途,Paracetamol具有良好的解热镇痛作用.临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等.Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当,但无抗炎作用:Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成,对外周的PG合成无影响.,第二节非甾体抗炎药,炎症是机体对各种炎症刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程，也是机体对感染的一种防御机制。表现：红肿、疼痛、发热等。与其他疾病密切相关：心脏病、癌症、AD病,炎症是机体的保护性反应之一感染或非感染因素抗炎：甾体激素SAIDs和NSAIDs,非甾体抗炎药分类,非选择性环氧合酶抑制剂,COX-2抑制剂,ThebiosynthesisandactionofPGs,SAIDs,NSAIDs,发现-安替比林,1884年德国科学家Knorr合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在Antipyrine分子中引入二甲氨基（受吗啡结构中有甲氨基的启发）解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢,发现-淘汰氨基比林,曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰,发现-安乃近,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂,发现-保泰松,1946年瑞士科学家合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,发现-羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小,保泰松,羟布宗,代谢,酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如：,-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄剂，抗痛风,3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,3,5-吡唑二酮类构效关系,吡咯、异噁唑环替代吡唑烷二酮有活性，环戊烷、环戊烯无活性。,必须为-H才有活性，-CH3活性消失,丙基、烯炳基也有抗炎作用，-羟基正丁基无活性，-酮基正丁基活性增加（体内代谢物）。,-OH活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,羟布宗oxyphenbutazone,保泰松的代谢,羟布宗的合成,芬那酸类（FenamicAcid），又称为灭酸类药物。具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。与水杨酸类相比无明显优势，应用减少。,N-（2，3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸2-（2，3-dimethylphenyl）aminobenzoicacid,甲芬那酸mefenamicacid,N芳基邻氨基苯甲酸类,构效关系,两个疏水性芳核非共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。,以2，3位取代的活性较高。,NH对活性十分重要，当被O、CH2、S、SO2、N-CH3、N-COCH3等取代后活性大幅下降。,三、芳基烷酸类,芳基乙酸类（1）吲哚乙酸类吲哚美辛（2）其它芳基乙酸类药物芳基丙酸类,（一）芳基乙酸类,1.吲哚乙酸类,吲哚美辛发现,5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，代谢物中都有吲哚结构，联想到吲哚乙酸具有抗炎作用。,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛（Indometacin）,色氨酸5-羟色胺,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢,消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了！沈宗瀛先生,吲哚乙酸衍生物,舒林酸齐多美辛Sulindaczidometacin,舒林酸的发现,ZE,Bioisosterism生物电子等排,Prodrug,起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。,代谢,活性产物,吲哚美辛lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid,吲哚美辛代谢,2.其他芳基乙酸药物,与保泰松比：抗炎：x3-13；镇痛：x8-15;口服完全吸收；安全、低度、速效、副作用小；治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎。,托美丁钠,依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。抗炎与镇痛活性无明显优势但副作用小。,依托度酸（Etodolac）,芳基乙酸的前药,非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。,萘,丁,美,酮,（,N,a,b,u,m,e,t,o,n,e,）,代谢,6-甲氧基-2-萘乙酸,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,芬布芬,（Fenbufen）,芬布芬的代谢化学,双氯芬酸钠DiclofenacSodium,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)aminobenzeneaceticacidsodiumsalt双氯灭痛,双氯灭痛体内的代谢,(二）芳基丙酸类,4-异丁基苯乙酸,布替布芬,布洛芬,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,1966年用于临床镇痛消炎药肝脏毒性,作用增强副作用降低,Somedrugswitharylpropicacid,布洛芬（Ibuprofen）,氟比洛芬（Flurbiprofen）,酮洛芬（Ketoprofen）,萘普生（Naproxen）,非诺洛芬（fenoproxen）,芳基丙酸类药物的构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。,芳基丙酸类药物的构效关系,芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。,布洛芬(Ibuprofen):,-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸又名异丁基苯丙酸,RacemicofIbuprofen,R-(-)-isomer,S-(+)-isomer,active,inthebody,布洛芬的代谢,(,+,),布,洛,芬,O,H,O,H,临床用途,Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用.Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等.,（）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（S）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid,萘普生naproxen,-卤代丙酰萘重排法,三溴化苯基三甲铵（PTT）,新戊二醇,萘普生的合成,基本结构：1，2-苯并噻嗪，又称昔康类（Oxicams）结构与活性关系，R2为甲基时，活性最强，而R1则可以是芳核或芳杂环。,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,1,2,4,5,6,7,8,3,四、1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪类,此类药物多显酸性，其pKa值在46之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定,吡罗昔康(Piroxicam),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。,本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,1,2-苯并噻嗪类,噻吩昔康伊索昔康安吡昔康,代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,吡罗昔康Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。,AB,吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在46之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。,吡罗昔康的合成,Grbriel-Colman,酞酰亚胺钾(1)与氯乙酸酯缩合为酞酰亚胺基乙酸酯(2)，然后用强碱处理，得到取代异喹啉(3)。,GabrielColmanrearrangement,吡罗昔康的代谢,1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。,五、选择性COX-2抑制剂,环氧化酶亚型,COX-1与COX-2,COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,COX-1COX-2,1.COX-2选择性抑制剂的分子基础,作用机制,解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制COX，减少了Prostaglandins的合成起到解热、镇痛、抗炎的作用,2二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂,在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。,先导和药物,NS-398,DuP697,Celecoxib,Rofecoxib,塞利西布