抗癫痫药物的相互作用与合理用药PPT课件

.,1,抗癫痫药物的相互作用与合理用药,.,2,癫痫不同方案治疗的疗效,既往未治疗的病人470例,尝试所有办法未达到无发作36%,首选单药治疗无发作率47%,合并用药无发作率3%,三选单药治疗无发作率1%,KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed.2000;342:314-319.,次选单药治疗无发作率13%,.,3,癫痫治疗的一般规律,新诊断癫痫47%一线AEDs发作停止13%二线AEDs发作停止难以控制40%多药治疗外科干预,.,4,联合用药的指征,单药治疗无效的发作混合类型发作,.,5,抗痫药联合应用原则,不同作用机制药物相配伍(药效学）药物间的相互作用少或无（药动学）不良反应少或无重叠监测血药浓度临床疗效及患者耐受性最好，费用最低,.,6,理想的AEDs特征,吸收快血浆蛋白结合率低半衰期长，呈线性动力学活性代谢产物少或无药物相互作用少或无不良反应少价格低廉,.,7,抗痫药主要作用机制,中枢抑制性递质GABA中枢兴奋性递质谷氨酸、天门冬氨酸、已酰胆碱离子通道电压依赖性（NaCaK）化学性（CaNaCl）,.,8,AEDs对钠通道的主要作用,减少最大钠离子内流的幅度阻断电压依赖性失活向过度去极化的转移延缓钠通道从失活状态的恢复CBZPHTVPAOXCLTGTPMZNS,.,9,电压门控性钙离子通道与AEDs,分为BLNPQRT七种亚型,大脑有L、P/Q、N、T四种亚型表达，前三种属于高电压激活通道，T型为低电压激活通道.阻滞L型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊厥发作的作用，L型通道拮抗剂可诱发失神发作。CBZPHTPBTPM有拮抗L型通道的作用，但它们的抗癫痫作用难以预测。,.,10,电压门控性钙离子通道与AEDs,LEVTPM可阻滞N通道，LTGGBP阻滞P/Q通道。ZNSVPA及TPM可抑制T型钙离子通道,乙琥胺、丙戊酸钠和托吡酯具有抑制T型钙离子通道,.,11,氯离子通道、GABA与抗癫痫药物,CNS的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受GABA与甘氨酸的调控.GABA通过A、B、C三种受体发挥中枢抑制作用PBBZsTPM与GABAA结合，引起氯离子通道的开放，使神经细胞膜超极化。PB主要延长通道的开放时间，BZs增加氯离子通道的开放频率，TPM增加通道开放频率的位点有不同。,.,12,氯离子通道、GABA与抗癫痫药物,脱羧酶转氨酶VGBTGB谷氨酸GABA琥珀酸半醛胶质细胞摄GBP,.,13,几种抗痫药的作用机制,药物作用机制PHTBNsPBESMVPALTGTMPVGBGBPFBMCBZ电压依赖性钠通道电压依赖性钙通道GABA介导的氯通道谷氨酸受体作用GABA作用,.,14,AEDs药动学的相互作用,肝药物酶诱导肝药物酶抑制血浆蛋白替代药物吸收的交互作用,.,15,AEDs与肝药物酶,CYP分为4个主要家族和若干个亚家族同工酶,每种AED可以同时作用于一种或多种同工酶，至少有8种CYP同工酶与AED代谢有关。,.,16,与AEDs代谢有关的主要同工酶,CBZCYP3A4CYP3A2CYP2A6CYP2C19CYP2D6PHT90%CYP2C9其余CYP2C19UGTPBCYP2C9CYP2C19VPA50%UGTCYP2C9CYP2C19TPM80%以原型排泄，其余CYP2C9CYP2C19LTG70%UGT,10%原型TGPCYP3A4UGTFBMCYP2E1CYP3A4CYP2C19,.,17,AEDs对CYP的诱导,对CYP广谱诱导CBZPBPHTPRI对CYP同工酶选择性诱导CYP3A4FBMOXCTPM(200mg/d)LTG(300mg/d)?,.,18,AEDs对CYP的抑制,VPACYP2C19UGT(LTG代谢）OXCCYP2C19（弱）FBMCYP2C19TPMCYP2C19,.,19,无肝酶诱导或抑制作用AEDs,GBPLEVVGBPregabalin,.,20,药物相互作用:对细胞色素P450的影响,广谱诱导:苯妥英卡马西平苯巴比妥扑痫酮CYP3A4诱导:奥卡西平菲氨脂托吡酯(200mg/日)拉莫三嗪?(300mg/日),酶诱导,酶抑制,丙戊酸(UGT,CYP2C9),奥卡西平(CYP2C19),与AED和非AED药物广泛作用,部分相互作用,.,21,AEDs血浆蛋白的替代作用,药物血浆蛋白结合率（%）PB40-50PHT90CBZ65-85VPA90-95TPM13LTG55OXC40TGP96ESMGBPVGB均为0,.,22,AEDsCharacteristic,.,23,新型AEDs对传统AEDs的影响,DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabineTopiramateVigabatrinZonisamide,PHT,phenytoin;CBZ,carbamazepine;VPA,sodiumvalproate;PHB,phenobarbital;PMD,primidoneAdaptedfromFrenchandGidal.Epilepsia2000;41:suppl8,PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenone,CBZnonenonenonenonenonenonenonenone,VPAnone25%decreasenonenonenonenonenonenone,PHBnonenonenoneslightdecreasenonenonenonenone,PMDnonenonenonenonenoneNonenonenone,.,24,传统AEDs对新型AEDs的影响,DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproate,GBP,gabapentin;LTG,lamotrigine;TPM,topiramate;TGB,tiagabine;LTC,Levetiracetam;ZNA,Zonisamide;OXC(MHD),oxcarbazepine(monohydroxyderivative);VGB,Vigabatrin,GBPnonenonenonenonenone,LTGdecdecdecdec+,TPMdecdecdecdecnone,TGBdecdecdecdecnone,LEVnonenonenonenonenone,ZONdecdecdecdecnone,OXC(MHD)decnonedecDec(slight),VGBnonenonenonenonenone,.,25,根据AED作用机制配伍,最佳组合CBZ/PHT+TMPGBPCBZ/PHT+TGBVGBFBM不合理组合CBZ+PHTTGB+GBPTGB+VGB,.,26,根据AED相互作用配伍,合理组合VPA+LTGGBPTPMLEVOXC+任何其他药物GBP,LEV,TPM不合