如何从化学学科的角度理解化学生物学的内涵

收稿：2006 年 2 月 !通讯联系人 e-maiI： cesmaI maiI 专题论坛 # # # # 关于化学生物学研究前沿的讨论 编者的话本刊在 2003 年 “专题论坛” 栏目中开始了关于化学生物学的研究内容和研究前沿的 讨论。前后发表了张礼和、 王夔、 赵新生等的论文 （参见本刊 2003， 15 （5） ： 427； 2003， 15 （6） ： 518； 2004， 16 （2） ： 308， 313） 。这些论文从不同角度提出了各自的看法。下面刊登的是最近收到的 一篇讨论稿。应该说这两年来， 化学生物学又有了新的发展， 在国内外都有不同的意见发表。为 了我国化学生物学的进一步发展， 集思广益、 深入讨论实有必要。除了说明编辑部的这点意见以 外， 我们 还推荐有兴 趣 的 读 者 去 看 一 看 下 面 的 论 文： BrOsnan J T. MetabOIic Design PrincipIes： ChemicaI and PhysicaI Determinants Of CeII Chemistry.Advances in Enzyme ReguIatiOn， 2005，5：2736。 或许对我们开阔思维有些好处。 如何从化学学科的角度理解化学生物学的内涵 马林! （中山大学化学与化学工程学院广州 510275） 摘要化学生物学作为一个新兴的交叉学科， 已经引起了我国各个高校化学院系的密切关注。为了 顺应这一新学科发展的需要， 众多高校纷纷建立与化学生物学学科相关的实验室或研究组， 并开始招收化学 生物学专业的本科生和研究生。但是， 有关化学生物学的基本知识结构仍然不清楚， 化学、 生物学和药学家 对于化学生物学内容的理解均本着本学科相关的一些方面， 侧重点各不相同。本文从化学学科的角度对目 前化学生物学的研究内容、 化学生物学学科的建立以及化学生物学的定义进行讨论。 关键词化学生物学研究内容学科建设定义 中图分类号：5；7文献标识码：A 文章编号：1005-281X （2006） 04-0514-05 How to Understand the Connotation of Chemical Biology from the View of Chemistry Discipline Ma Lin! （SchOOI Of Chemistry and ChemicaI Engineering，Sun Yat-Sen University，GuangzhOu 510275，China） AbstractAs a newIy emerged crOss discipIine，chemicaI biOIOgy has drawn much attentiOn Of the schOOIs Or departments Of many universities in China. In Order tO meet the deveIOpment Of this new discipIine，many universities have estabIished the reIated IabOratOry Or research grOup with the chemicaI biOIOgy discipIine，and started tO recruit the undergraduate Or graduate students（master Or dOctOr）Of chemicaI biOIOgy speciaIity. But the cOntents Of eIementary knOwIedge abOut the chemicaI biOIOgy are stiII nOt very cIear，and the emphasis pOints Of the chemists，biOIOgists and pharmacists abOut the cOntents Of chemicaI biOIOgy are variOus frOm the view Of different discipIine. In this articIe，the 第 18 卷 第 4 期 2006 年 4 月 化学进展 PROGRESS IN CHEMISTRY VOI.18 NO.4 Apr.，2006 contents，estabIishment of discipIine and definition about chemicaI bioIogy from chemistry discipIine are discussed. Key wordschemicaI bioIogy；research contents；estabIishment of discipIine；definition 当今的化学与生物学日益融合渗透， 对许多生 命现象的研究已经进入分子水平。从过去到现在， 化学与生命科学的联系一直没有间断， 而且越来越 密切， 并为自然科学的发展作出了重要的基础性贡 献。化学家在展望 21 世纪化学学科发展时认为， 研 究解决生命现象中的化学问题， 是化学学科未来发 展的主要动力。 为此， 在上世纪 90 年代中期， 人们在生物有机 化学、 生物无机化学、 生物分析化学、 结构生物化学 以及研究内容不断深化的天然产物化学等发展的基 础上， 进一步提出了 “化学生物学” 的新概念。化学 生物学突出了化学学科在化学与生命科学结合中的 作用， 强调了化学在为生命科学的发展作出贡献的 同 时 也 为 化 学 学 科 本 身 发 展 提 供 更 大 的 发 展 空间 1， 2。 为了顺应这一新学科领域发展的需要， 一些国 外著名的化学研究机构或大学正在纷纷进行调整。 如世界著名的哈佛大学于 1995 年首先将其化学系 改名为化学与化学生物学系 （Department of Chemistry and ChemicaI BioIogy） ， 康奈尔大学随后建立了化学 生物学研究所。为促进化学生物学发展， 哈佛大学 还建立了 “化学与细胞生物学研究所” 。北京大学化 学与分子工程学院、 药学院在我国首先成立了化学 生物学系， 中国科学院化学研究所也于 2001 年建立 了化学生物学联合实验室。近几年来， 我国的许多 大学相继成立各种化学生物学方面的实验室和研究 所， 一些学校开始设置 “化学生物学” 专业培养本科 生、 硕士和博士研究生。 但是， 有关化学生物学的基本知识结构仍然不 清楚， 化学、 生物学、 医学、 药学、 农药学家对于化学 生物学内容的理解均本着本学科相关的一些方面， 侧重点各不相同。因此， 本文从化学学科的角度对 目前化学生物学的研究内容、 化学生物学学科的建 立以及化学生物学的定义进行讨论。 1化学生物学的研究内容 在国际上， 化学生物学研究一般都是从对生物 体的生理或病理过程具有调控作用的小分子生物活 性物质开始， 研究其结构， 发现其在生物体中的靶分 子， 研究这些物质与生物体靶分子的相互作用； 进一 步采用化学方法改造其结构， 研制具有某种特异性 质的新颖生物活性物质， 探讨其结构与活性关系和 作用机制； 阐明病理过程的发生、 发展与调控机制， 揭示生命过程的秘密； 并进一步从中发展出新的诊 断和治疗方法。通过分离的和微型化的模拟手段， 理解和探索生物医学科学中的一些特殊现象。 可以说， 化学生物学是一个研究内容非常丰富， 范围十分广泛的新兴领域， 而且化学家、 生物学家以 及药学家对化学生物学的内涵有着不同的理解。因 此， 要对此作一个系统、 完整的介绍是十分困难的。 国际学术界认为化学生物学包括蛋白质组学和基因 组学 （proteomics and genomics） 、 分析技术 （anaIyticaI technigue） 、 生物无机化学 （bioinorganic chemistry） 、 生 物 有 机 化 学（ bioorganicchemistry ） 、组 合 化 学 （combinatoriaI chemistry） 、 生物高分子 （biopoIymer） 、 生 物 催 化 与 生 物 转 化（ biocataIysis and biotransfor- mation） 、 作 用 机 制（mechanism） 、 模 拟 体 系（modeI system） 和下一代疗法 （next generation therapeutics） 等。 但是， 关于化学生物学的主要研究内容仍然没 有一个系统的可以被不同学科研究人员理解的比较 清晰的范围。本人认为化学生物学的研究内容虽然 涉及到上述许多成熟的化学学科、 生物学学科和医 药领域和方向， 但并非是将这些学科和方向简单地 合并， 而是在一定程度上的融合。为此， 根据国际上 化学生物学的研究概况， 我认为化学生物学的研究 内容可以简单地分为 4 个大的方面： 1.1化学物质的合成、 分离、 分析 化学物质是化学生物学研究的主体之一， 从其 化学结构来看则具有多种多样形式， 涉及到许许多 多物质。因此， 多样性化学物质的获得是化学生物 学研究的首要任务。根据化合物的结构特性可以将 这些物质分为无机物、 有机物和高分子化合物， 只要 这些物质与生物、 医学有关， 就没有必要将化学生物 学分成小分子的化学生物学和 大 分 子 的 化 学 生 物学 3。 （1） 无机物质： 主要是指各种金属、 非金属离子、 金属配合物 （或螯合物） 、 金属有机物和高分子金属 配合物等。 （2） 有机物质： 通过各种化学合成 （如组 合合成、 生物合成、 微波辅助合成、 无溶剂合成等） 、 分离技术合成、 分离多种多样的有机化学物质， 分析 515第 4 期马林如何从化学学科的角度理解化学生物学的内涵 它们的化学结构； 研究它们的生物活性。 （3） 高分子 物质： 主要是指那些应用于生物和医药中所涉及到 的高分子化合物的合成及生物功能。 l.2化学物质与生物大分子的相互作用与分子 识别 这方面的研究内容十分丰富， 包括与蛋白质、 核 酸和多糖等大分子相互作用的各种各样的化学物 质， 如生物大分子分离纯化中使用的各种高分子介 质、 高分子试剂； 生物大分子检测中使用的各种染料 探针、 荧光探针； 酶与底物、 激活剂以及抑制剂之间 相互作用和分子识别的化学本质等。这些研究不仅 对于阐明其作用机制及结构与活性关系， 而且对于 在分子水平上揭示生物体系分子识别、 信息传递的 化学原理都具有重要意义。 l.3化学物质对细胞过程的调控 化学生物学方法寻找能微扰细胞内过程或系 统， 而其细胞内靶位点尚不清楚的化合物， 然后通过 对这些分子探针作用模式的生物化学解析， 有助于 对有关复杂细胞过程的认识。由于这种方法与传统 的遗传学方法十分类似， 所以称之为化学遗传学， 这 是目前化学生物学研究领域中发展最快、 成就巨大 的一个方向 4， 5， 实际上涉及到以下两方面内容。 l.3.l细胞水平的药物筛选 细胞水平药物筛选模型是观察被筛样品对细胞 的作用， 但不能反映药物作用的具体途径和靶标， 只 能反映出药物对细胞生长等过程的综合作用， 所以 当已知单一确切的与治疗相关的靶标后就不适合于 初筛。如细胞表型筛选可以通过显微镜检测技术检 测细胞表型的变化， 例如纺锤体形态。 l.3.2细胞过程的化学调控 化学遗传学与传统的遗传学是互补的， 它能用 于那些用一些传统遗传学方法难以处理的复杂体 系， 目前其研究内容已扩展到以下几个方面：（l） 基 因表达小分子调控化学生物学利用化学物质来操 控基因的信息表达过程， 促进或拮抗调控该过程中 的核蛋白-蛋白相互作用； 研究天然化合物的生物合 成途径， 揭示通过 DNA、 RNA、 蛋白质和糖等生物大 分子的突变和选择改变生物表型和性状进化的分子 机制。 （2） 细胞周期和细胞凋亡的化学调控具有 生物活性的化学物质在阐明许多细胞周期和细胞凋 亡的分子机制中处于中心地位。目前已经发现有许 多生物活性小分子具有调控细胞周期和细胞凋亡的 功能， 这一领域的研究成果不仅能揭示生命过程调 控的一般原理， 并且能为发展新药提供理论基础。 （3） 细胞信号传导的化学调控生物活性小分子能 特异性地作用于细胞膜表面的受体， 或可穿透细胞 膜直接与细胞内的各种蛋白酶相互作用， 激活或抑 制各种信号转导的级联反应， 从而控制各种细胞 功能。 l.4药物化学和下一代疗法 上面的某些化学物质经过生物大分子水平或细 胞水平生物活性的筛选之后， 可以考虑作为药物进 行开发， 需要研究化学物质与动物组织的相互作用。 这包括药物的吸收、 代谢和毒性等， 不但涉及到无机 药物、 有机药物， 还涉及到高分子药物和医用高分子 材料等。 从以上的几个方面可以看出， 化学生物学的研 究内容涉及到化学的各个分支 （尤其是有机化学、 分 析化学、 无机化学和高分子化学） ， 涉及到生物学的 生物化学、 分子生物学、 细胞生物学和微生物学等， 涉及到药物学的药物化学、 药理学、 毒理学等。本人 认为， 如此多的知识面， 作为一名化学生物学研究人 员不可能全部都能深入地掌握。因此， 从化学学科 的角度， 化学生物学研究人员应该具有扎实的化学 基础， 现代合成、 分离和分析技术以及适当的生物学 技术， 以化学知识为主， 生物和药学知识为辅， 对合 成、 分离得到的化学物质进行生物化学、 细胞生物学 水平的活性筛选， 以及简单的生物学、 医学方面的研 究。而对已经筛选得到的具有较高生物学活性的化 学物质的进一步探索， 则需要与生物学家和药物学 家合作进行深入研究。 !化学生物学学科建设 lO 多年来， 随着化学生物学的不断发展和完 善， 世界上众多的高校和研究单位纷纷开始组建相 应的化学生物学研究体系。而在我国， 化学生物学 的研究虽然刚刚起步， 但许多大学和研究所也先后 组建起了不同领域的具有我国研究特色的化学生物 学研究室如： 山东大学微生物国家重点实验室建立 了 “工业生物技术与环境化学生物学” 研究组， 华中 师范大学组建了 “农药与化学生物学” 教育部重点实 验室， 湖南师范大学建立了 “化学生物学及中药分 析”教育部重点实验室， 清华大学建立了 “生命有机 磷化学及化学生物学” 教育部重点实验室， 浙江大学 理学院建立了 “化学生物学与药物化学” 研究所， 山 西大学建立了 “化学生物学与分子工程” 教育部重点 实验室等。国内的一些高校也纷纷建立化学生物学 专业， 开始培养化学生物学的本科生、 硕士生和博士 6l5化学进展第 l8 卷 生。但是， 所面临的困难不但是研究经费比较短缺， 而且国内这一学科与生物学的融合比较差， 主要存 在以下 3 个方面的问题： 2.l研究组构成不合理 在我国的高等院校， 尤其是重点院校， 常常按照 学科的分类成立各种院系， 按照学科的研究方向成 立教研室或研究室， 如化学系或化学学院建有有机 化学研究室或研究所， 生物学系或生命科学院有生 物化学教研室或研究所， 药学系或药学院有药物化 学、 天然药物化学研究室或研究所， 如今的化学生物 学研究室都放在化学系或化学学院。 即使同一学科的不同研究方向， 在各个高校也 都是以该研究方向为主成立教研室或研究室， 如化 学系的天然产物研究室、 有机合成研究室、 有机分析 研究室； 生物系的生物化学研究室、 细胞生物学研究 室、 分子生物学研究室、 遗传学研究室等。这种设置 造成研究室内的所有人员都从事同一个方向的研 究， 无法深入完成一个多学科、 多方向的大型研究课 题。虽然自然科学的研究不应给研究人员设定框 框， 但许多高校在成立各种研究体系过程中都无形 地为这种多学科交叉领域设定了范围。如天然产物 是药物开发研究的一个重要的先导化合物的来源。 数十年来， 我国在该领域虽然做了大量的工作， 也取 得了一些重要成果， 但是， 由于天然产物的分离、 分 析与化合物的全合成、 化合物的结构改造、 化合物类 似物或衍生物的合成以及各种生物活性的测定基本 上脱节， 造成真正得以应用的产品很少， 甚至已经落 后于日本和韩国。 就化学学科而言， 要从事化学生物学研究， 不但 需要各种化学研究人员， 如有机合成、 有机分离分 析， 还需要不同学科的生物学研究人员， 如生物化 学、 细胞生物学、 分子生物学、 微生物学等人员的参 与。由于目前从事生物学研究的人员很少转向化学 研究， 那么如何将这些学科融合进入现有的化学学 科是各高校化学生物学学科建设的一个重要问题。 2.2跨学科、 跨院系合作限制重重 目前高等院校从事与生命科学相关研究的化学 学科仍然延续着以前的研究方向， 而且都归属于化 学的不同学科， 如生物无机化学、 生物有机化学、 生 物分析化学； 生物医学高分子分别归属于无机化学、 有机化学、 分析化学和高分子化学学科。而建立的 化学生物学学科是在这些研究方向基础上形成的， 没有形成一个整体的研究体系。由于我国的科研经 费不能支配流动科研人员生活费用， 化学学科的这 些研究室 （或研究组） 不可能引进较多的从事生命科 学研究的人员。而且如果学校没有化学生物学本科 生招生， 化学院系无法为这些从事生物化学、 细胞生 物学和分子生物学研究人员安排他们的教学任务。 所以， 造成化学生物学学科的建设只能停留在原来 的生物化学水平， 而不能扩展到细胞生物学和分子 生物学层次上。 为此， 许多高校的化学生物学或药物化学研究， 尤其是化学物质的生物活性的筛选不得不与生物 系、 药学系的研究人员合作。由于化合物结构的多 样性、 生物活性的多样性， 生物系或药学系的合作人 员也需要重新安排人员或研究生组织测试， 有时需 要等较长时间， 导致化学院系的教师和学生们无法 尽快根据化合物的生物活性的结果对已有化合物进 行结构改造和进一步的设计。不但研究结果不完 善， 而且这些学生们基本上没有得到生物学知识和 技术上的训练， 不利于化学生物学学生， 尤其是硕士 生和博士生的培养。 另外， 虽然我国各高校都鼓励不同学科之间的 多方面合作研究， 但国内各研究单位的一些成果分 享、 利益分配以及发表论文署名等方面的政策不利 于不同单位、 不同学科研究人员在化学生物学研究 初始阶段的合作。 2.3化学生物学学科的研究方向不明确 近些年来， 国家自然科学基金委员会在化学科 学部提出了鼓励开展化学生物学研究的建议， 但是， 与传统的无机化学、 有机化学、 生物化学等学科相 比， 目前化学生物学学科的研究方向不明确， 没有清 晰的学科代码和实质的三级学科研究方向和领域。 虽然化学生物学包含的研究内容较多， 涉及到的研 究领域较多， 但有些研究方向已经包含在原有的二 级学科之中， 如生物有机化学、 天然产物化学、 生物 无机化学、 药物化学等。因此， 有必要对化学生物学 学科的主要研究方向和领域进行深入讨论， 确定其 名称和研究代码， 使化学生物学研究人员能真正感 受到这个学科的存在。 近些年来， 我国新成立的的化学生物学分会已 经举办了 4 届学术会议， 对推动我国化学生物学学 科的发展起到了相当重要的作用。但是， 几次会议 的分组讨论议题也没有给出明确的研究方向和领 域， 许多与会人员不得不穿梭于几个不同的会场去 听感兴趣的报告。 为此， 本人建议对化学生物学学科的主要研究 方向给予明确的定义， 如设立天然产物的化学生物 7l5第 4 期马林如何从化学学科的角度理解化学生物学的内涵 学 （有别于原来的天然产物化学） 、 化学物质与生物 大分子的相互作用 （或者称为反向化学生物学， 包括 与蛋白质、 酶、 核酸的相互作用几个研究领域） 、 化学 物质对细胞生物过程的调控 （或者称为正向化学生 物学， 包括对细胞信号转导、 细胞周期、 细胞凋亡以 及遗传信息传递与表达的化学调控几个研究领域） 、 组合化学与高通量筛选、 分析技术以及生物模拟 （包 括超分子化学、 模拟酶、 分子组装等） 、 药物化学等几 个研究方向。 !化学生物学的定义 目前， 化学生物学已变成一个非常流行的名词， 有机化学家、 生物化学家、 分子生物学家和细胞生物 学家都在讨论它。但是化学生物学仍然是一个新 的、 定义不太明确的领域， 这个名词对于不同的人有 不同的含义。由于缺乏宣传， 这些年来， 许多化学、 生物及药物学学科， 尤其是一些非相关学科的教师、 学生对化学生物学的内涵有很多误解， 常常认为化 学生物学就是化学学科建立的生物化学学科， 是生 物化学学科的另一种说法， 导致人们对化学生物学 学科的建立很不理解。即使是化学学科的一些教师 和学生也不理解， 常常认为化学学科原有的生物无 机化学、 生物有机化学、 生物分析化学、 天然产物化 学等内容的加合就是化学生物学的内容。 Schreiber 等指出 “化学生物学是对分子生物学 的有力补充， 分子生物学采用定点突变的方法来改 变生物分子如蛋白质和核酸的功能； 而化学生物学 是采用化学的手段， 如运用小分子或人工设计合成 的分子作为配体来直接改变生物分子的功能” 。化 学生物学可以看作是一个特定的学科领域， 与分子 生物学， 生物化学之间存在着差别。因此， 准确地对 化学生物学进行定义是非常重要的。 在我国， 许多高校的网站， 特别是化学生物学本 科生、 研究生的招生简介中都认为化学生物学是利 用化学的理论、 研究方法和手段来探索生物、 医学中 的科学问题。这种解释的确是化学生物学研究的主 要目的， 但作为化学生物学的定义给一些化学、 生物 学学科的学生和教师许多错觉， 好象生物化学学科 已经被包含在化学生物学学科之中一样， 因为生物 化学主要是应用化学的理论和方法来研究生命现 象， 阐明生命现象的化学本质的科学。而一些化学 学科的学生和教师也不理解， 因为除了高等院校、 研 究所需要少数从事生命科学研究的化学研究人员 外， 大多数化学学科的学生不可能， 也没有机会深入 去研究生物、 医学中的科学问题。因此， 我们需要一 个简单的、 明确的可以被不同学科人员理解的化学 生物学的定义。 在美国加利福尼亚大学药学院网站对化学生物 学的 定 义 为 “composition，structure，properties，and interactions of chemicaIs within Iiving organisms” ， 这个 定义比较简单、 明确， 可以被不同学科的人员理解， 也 与 生 物 化 学 的 定 义 有 明 显 的 区 别，同 时 从 “chemicaI bioIogy” 字面上也比较容易理解。为此， 本 人从化学学科的角度， 认为化学生物学是研究化学 物质的组成、 结构、 性质及生物化学功能、 生物学功 能和医药学作用的一门科学。 以上本人对我国化学生物学学科中存在的一些 问题提出了几点不太成熟的观点， 希望广大的化学、 生物学以及化学生物学研究人员提出宝贵意见， 加 以讨论。因为我国化学生物学的发展尚不完善， 还 有宽广的发展空间， 还需要不同学科的研究人员们 共同努力， 加大对化学生物学学科的宣传， 增强社会 对化学生物学学科的了解， 消除误解， 共同发展， 促 进化学和生物学等研究人员的合作与交流， 培养高 水平的研究队伍， 迅速提高我国化学生物学的研究 水平。 参 考 文 献 1 吴厚铭 （Wu H M） . 化学进展 （Prog. 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