糖尿病口服药物治疗的合理选择

糖尿病口服药物治疗的合理选择,协和医院内分泌科廖云飞,WHO诊断标准,正常：空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L；标准75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。糖尿病：FBG7.0mmol/L随机血糖11.1mmol/L标准75克OGTT2h血糖11.1mmol/L对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准IFP(空腹血糖过高):FBG6.1而7.0IGT(糖耐量异常):OGTT中2hBG7.8而10.0HbA1c8.0%,糖尿病控制目标,治疗,糖尿病治疗的原则,2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)长期、良好控制血糖为治疗的关键生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等,磺酰脲类格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈、那格列奈双胍类苯乙双胍、二甲双胍糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类:罗格列酮、吡格列酮肠促胰岛激素利拉鲁肽，艾塞那肽DPP4酶抑制剂西格列汀，啥格列汀，维格列汀等胰岛素,糖尿病治疗的药物选择,各类口服降糖药的作用部位,非磺酰脲类磺酰脲类肠促胰素和DPP4,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂肠促胰素和DPP4,肠道,高血糖,肝糖原,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类肠促胰素和DPP4,二甲双胍噻唑烷二酮类,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低HbA1C避免严重低血糖个体化，合理选择适应人群,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,通用名与商品名,格列齐特:达美康格列吡嗪：美吡达、迪沙片格列吡嗪控释片：瑞易宁格列喹酮：糖适平格列美脲：亚莫利、万苏平,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量日服次数格列本脲1.75/15mg12次格列吡嗪2.5-30mg12次格列齐特40240mg12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次,磺酰脲类降糖药存在的问题,体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素,主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用个体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总结,适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈那格列奈,通用名与商品名,瑞格列奈：诺和龙、孚来迪那格列奈：唐力、唐瑞,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时,92%经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5mga.c新患者或HbA1c90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量1.5-2.0g/day最大剂量2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素:脂质异常、血凝异常、直接血管作用,噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮,通用名与商品名,罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市）吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,过氧化物酶增殖体激活受体)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,噻唑烷二酮类用药指征,与口服降糖药联合应用无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物单剂治疗,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazonepackageinsert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-水肿可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,通用名与商品名,阿卡波糖：拜唐平、卡博平伏格列波糖：倍欣、伏利波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于9mmol/dL)餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物合用糖耐量异常的病人,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸,肠促胰素和DPP4抑制剂,通用名与商品名,肠促胰岛激素利拉鲁肽：诺和力艾塞那肽：百泌达,DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐阿格列汀：nesina（美国上市）利格列汀；欧唐宁（美国上市）,二肽基肽酶-4(DPP-4)参与GLP-1和GIP的灭活,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.DeaconCFetal,Diabetes1995;44:1126-1131,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1(9-36)GIP,进餐,活性GLP-1(7-36)GIP,DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1类似物,GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟,肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用,GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽;GLP-1=胰高血糖素样肽-1。a仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。1.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:29292940.2.MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18:587606.,GLP-1,抑制胃排空a,1,2,减少食物摄入从而降低体重a,2,以葡萄糖依赖性的方式抑制细胞分泌胰高血糖素1,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由回肠和结肠的L细胞释放1,2,GIP,对饱腹感或体重无显著的影响2,不影响胃排空2,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由十二指肠K细胞释放1,2,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高,艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质):与人GLP-1序列具有53%同源性,利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序列具有97%同源性,基于Exendin-4的治疗,基于天然人GLP-1的治疗,天然人GLP-1,1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092100；3.艾塞那肽FDA说明书,*Timeofday=07:0009:00,*Timeofday=17:0019:00,Rosenstocketal.Diabetes2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,Endocrinology.2004;145:26532659;Lancet.2002;359:824830;CurrDiabRep.2003;3:365372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430441;CurrMedChem.2003;10:24712483;DiabetesCare.1996;19:580586;DiabetesCare.2003;26:29292940.CurrMedResOpin.2009;25(10):25072514.,DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀)24小时增强GLP-1,DPP-4抑制剂的分子结构和药理学性质,53,DPP-4抑制剂全球适应证汇总,DataonMSDfile,安全性,胃肠道副反应多为一过性,利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结,降糖效果更强,体重减轻,低血糖发生风险低,利拉鲁肽,中等降糖效果,体重变化不大,耐受性好,低血糖发生风险低,西格列汀,患者总体满意度更高,患者总体满意度高,口服降糖药失效,主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,谢谢！,案例分析一,女、53岁多尿，多饮，多食2个月H163cm，W68kg，BMI25.7kg/m2FBG9.5mM，PPG13.4mM，HbA1c8.8%,饮食控制及运动，格华止0.5tid,2月后复诊FBG7.5mM，PPG9.7mM,2周后复诊