心血管常用药物系列之阿司匹林幻灯片PPT课件

.,1,心内科常用药物系列之阿司匹林,山东省立医院西院刘继东,.,2,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林与其他药物的联合应用7.阿司匹林的副作用及处理应对方法,.,3,ADP=adenosinediphosphate,TXA2=thromboxaneA2,COX=cyclooxygenase.SchaferAI.AmJMed.1996;101:199-209.,胶原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX,阿司匹林,双嘧达莫,cAMP,抗血小板药物作用机制,GPIIb/IIIa受体阻滞剂,.,4,口服小剂量的阿司匹林后，在体内分解产生水杨酸，与血小板的环氧化酶结合，产生不可逆性的抑制，导致txa2合成减少，抑制PLT的聚集功能，起到抗血栓作用。,.,5,1.在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。肠溶片剂吸收慢。2.食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。3.吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。4.T1/2为1520分钟；水杨酸盐的T1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为23小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达518小时。5.一次服药后12小时达血药峰值。6.血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如抗风湿）时一般需7天，但需23周或更长时间以达到最佳疗效。7.在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。8.以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。,.,6,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林与其他药物的联合应用7.阿司匹林的副作用及处理应对方法,7,.,心脑血管事件是全球首要死亡原因,暴力,自伤,卒中,交通事故,结核,冠心病,HIV/AIDS,高血压心脏病,糖尿病,气管、支气管、肺病,下呼吸道感染,慢性气道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59岁,60岁以上,78.3万,133.2万,468.9万582.5万,2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据,/en/,.,8,2002年中国因心脏病死亡人数为70.3万人因卒中死亡人数为165.3万人,全球第2,全球第1,心脑血管事件是中国首要死亡原因,WHO统计数据,/en/,.,9,触目惊心的数字,每15秒钟就有一位中国人被心脑血管疾病夺去生命,每22秒钟就有一位中国人因此失去工作能力,卫生部副部长高强在2004北京国际心血管病论坛的讲话,.,10,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林与其他药物的联合应用7.阿司匹林的副作用及处理应对方法,.,11,一级预防！,健康饮食体育锻炼戒烟控制血压、血糖、血脂药物：包括阿司匹林,.,12,22,071名男性医师既往无心肌梗死、卒中、TIA病史,随机化分组,0随访期60.2月,研究设计,NEnglJMed1989,321:129-35,阿司匹林组：n=11,037;325mg/次,1次/隔日,安慰剂组：n=11,034;1次/隔日,一级预防研究内科医生健康研究PhysiciansHealthStudy(PHS),试验药物包装,.,13,阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险PhysiciansHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35,.,14,小剂量阿司匹林安全性良好PhysiciansHealthStudy,患者比率,阿司匹林,安慰剂,P=NS,%,小剂量阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率,NEnglJMed1989,321:129-35,.,15,女性健康研究WomensHealthStudy,39876名健康女性10年冠心病风险2.5%,阿司匹林组：n=19934;100mg/次,1次/隔日,随机化分组,0随访期10年,NEnglJMed2005,352:1295,安慰剂组：n=19942;1次/隔日,证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防有效的里程碑研究,研究设计,.,16,缺血性卒中危险24%(p=0.009),随访时间(年),缺血性卒中的累计发生率,0,0,2,4,6,8,10,0.03,0.02,0.01,随访时间(年),主要心血管事件的累计发生率,心肌梗死或心血管死亡危险9%(p=0.13),NEnglJMed2005,352:1295,阿司匹林降低健康女性首次心肌梗死和卒中危险WomensHealthStudy,.,17,阿司匹林使老年女性双重获益WomensHealthStudy,*年龄65岁的健康女性NEnglJMed2005,352:1295,首次心脑血管事件危险降低26%(p=0.008),心肌梗死危险降低34%(p=0.04),缺血性卒中危险降低30%(p=0.05),18,.,小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率,小剂量阿司匹林安全性良好WomensHealthStudy,%,NEnglJMed2005,352:1295,阿司匹林,安慰剂,P=NS,患者比率,P=NS,%,患者比率,出血性卒中,胃肠道不良事件,.,19,阿司匹林对心血管病具有显著的一级预防作用,HaydenM,etal.AnnInternMed2002;136:161-72,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病,.,20,一级预防,二级预防稳定,阿司匹林,阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GP,PAD,西洛他唑（缓解症状）,脑卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,阿司匹林：一级预防的唯一抗血小板药,二级预防不稳定,.,21,一级预防指南：谁应该用阿司匹林,10年冠心病危险6者推荐长期使用阿司匹林75160mg/d美国预防特别工作组（U.S.PSTF）,10年冠心病风险10者推荐长期使用阿司匹林75160mg/d美国胸科医师协会（ACCP）,10年冠心病风险10者推荐长期使用阿司匹林75160mg/d美国心脏协会（AHA）,Chest.2004;126:609S-626S.,.,22,小结：一级预防对象,肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,.,23,阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用,对287项研究的汇总分析显示:135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与对照组比较77,000例不同抗血小板治疗方案的比较抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点约减少1/4阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用,(BMJ2002;324:7186）,抗栓临床试验协作组AntithromboticTrialistsCollaboration,.,24,冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益,BMJ2002,324:71-86,.,25,阿司匹林高危患者二级预防的效益,任何严重血管事件减少四分之一非致死性心肌梗死减少三分之一非致死性脑卒中减少四分之一心脑血管病死亡率降低六分之一对其他原因死亡无不良影响,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002,324:7186,.,26,ACCP7推荐阿司匹林用于冠心病二级预防,对于所有稳定型冠心病，推荐口服阿司匹林75162mg(A)并长期使用。对于有较高AMI风险的稳定型冠心病，推荐长期使用对于ST段抬高的AMI患者，无论是否接受溶栓，推荐立即口服阿司匹林对于所有无阿司匹林过敏的非ST段抬高急性冠脉综合症（）患者，推荐立即口服阿司匹林,Chest2004;126:179s-187s,.,27,多项指南建议阿司匹林用于卒中防治,对于不能接受溶栓治疗的缺血性卒中患者，建议早期进行阿司匹林治疗160325mg/d(ACCP7)发生卒中24小时给予阿司匹林(2003年的AHA-阿司匹林指南）(美国神经学会的急性缺血性卒中治疗指南)低剂量和中剂量的阿司匹林(50-325mg)应作为首选药物以降低卒中复发(欧洲卒中促进会）,.,28,急性期抗血小板治疗,阿司匹林治疗的临床证据ATC2002IST和CAST试验,.,29,1990;336:827-30.,1992;19:671-7.,1988;2:349-60.,1988;2:349-60.,对急性冠脉综合征患者的绝对效益,17.1,6.5,安慰剂.,阿司匹林,0,5,10,15,20,病人（%）,不稳定性心绞痛,25,11,安慰剂,阿司匹林,0,10,20,30,3.3,1.9,安慰剂,阿司匹林,0,1,2,3,4,11.8,9.4,安慰剂,阿司匹林,0,5,10,15,急性心梗,RISCGroup.,Lancet,Rouxetal.,JACC,ISIS-2.,L,ancet,ISIS-2.,L,ancet,心梗,死亡,再梗塞,死亡或心梗,.,30,IST和CAST试验,InternationalStrokeTrial入选19435例，48h治疗窗肝素、阿司匹林、空白对照、阿司匹林联合肝素4组肝素分5000ubid和12500ubid皮下注射两个剂量组阿司匹林口服300mg/d治疗14d，3个月随访入选21106例，48h治疗窗阿司匹林（160mg/d）和安慰剂对照组，治疗4周,.,31,IST+CAST的结论,阿司匹林使早期卒中复发减少7非进展性卒中导致的死亡率减少4出血增加2，但是与安慰剂比较无差异在不明原因卒中进展方面亦无差异卒中进展和死亡减少9死亡和残疾率减少13,.,32,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林与其他药物的联合应用7.阿司匹林的副作用及处理应对方法,.,33,不同高危患者阿司匹林使用率均低,阿司匹林使用率（）,既往有心梗病史者,既往有卒中者,既往有缺血性心脏病,因心梗住院者,美国,加拿大,67,55,49,54,0,17,34,51,68,85,.,34,中国阿司匹林的使用率CHD：14.38%*卒中:14%*,*IMS:diaryinShanghaiin2003*CommentsfrompresidentofCMAinTiantanIntl.StrokeCongress,中国阿司匹林使用率低得令人忧心,.,35,阿司匹林使用剂量不足我国常见问题,杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415,我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足，仅25-74mg/日,.,36,低危患者中年人（45-64）女性糖尿病患者未得到心脏病专家诊治,使用阿司匹林的患者特点,高危患者老年人男性得到心脏病专家诊治,使用率高,使用率低,.,37,阿司匹林应用不足原因分析,对应用阿司匹林的益处认识不足医生对指南的实践不足对阿司匹林长期应用的重要性和急迫性认识不足风险和获益的平衡不易掌握阿司匹林剂量应用不足,中国仍有半数以上医生处方极低剂量阿司匹林（75mg以下）,.,38,宣传阿司匹林疗效的循证医学证据强化阿司匹林规范使用的介绍进一步推广指南的普及强化患者教育,阿司匹林应用不足策略应对,.,39,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林与其他药物的联合应用7.阿司匹林的副作用及处理应对方法,.,40,“抗血小板药物抵抗”用语的出现,阿司匹林抵抗（AspirinResistance,1994）氯吡格雷抵抗（ClopidogrelResistance,2004）肝素抵抗（HeparinResistance,2003）,.,41,“阿司匹林抵抗”的定义,临床阿司匹林抵抗（ClinicalAspirinResistance）阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件生化阿司匹林抵抗（BiochemicalAspirinResistance）服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：延长出血时间；抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响,.,42,临床阿司匹林抵抗：与临床完全脱离,荒谬：按照这一定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞。发生率：按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率75%（汇总分析显示阿司匹林减少心血管病事件20%25%）。事实：心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只能减少、而不可能根绝心血管病事件事实：根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0%100%,.,43,“临床阿司匹林抵抗”的可能原因,患者服药依从性差阿司匹林剂量太小同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬血小板经其他途径激活血小板加速更新血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件,.,44,生化阿司匹林抵抗：与临床若即若离,大多数试验缺乏特异性，未针对阿司匹林的作用机制发生率变化太大，令人无所适从体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关，目前并不清楚有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点：有统一公认的检测方法和评价标准前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验，无一具备上述任一特点，因此均无肯定临床实用价值,.,45,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林的副作用及处理应对方法7.阿司匹林与其他药物的联合应用,.,46,CHARISMA：多种危险因素亚组,氯吡格雷+阿司匹林组,阿司匹林组,%,2,0,6,4,全因死亡率,心血管死亡率,5.4,3.8,3.9,2.2,P=0.04,P=0.01,严重出血率,2.0,1.2,P=0.07,中度出血率,2.2,1.4,P=0.08,（n=3284）,.,47,TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001,345:494,PrimaryEndPoint:MI/Stroke/CVDeath,CURE,.,48,CURE:BleedingEpisodes,TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001,345:494,.,49,阿司匹林大出血风险：每千人每年增加1.3例*,0.20.5125,RR(95%CI)1.71(1.08-2.73)0.73(0.33-1.64)2.25(1.03-4.90)1.40(0.40-4.93)1.84(0.68-4.96)2.83(1.32-6.05)1.74(1.32-2.30)1.56(0.78-3.13)1.71(1.41-2.08),PHSPreliminaryreportoftheStrokePreventioninAtrialFibrillationStudy/StrokePreventioninAtrialFibrillationStudySwedishAspirinLow-DoseTrial(SALT)EAFT(EuropeanAtrialFibrillationTrial)StudyGroupThrombosispreventiontrial:randomisedtrialoflow-intensityoralanticoagulationwithwarfarinandlow-doseaspirinintheprimarypreventionofischaemicheartdiseaseinmenatincreasedrisk.CollaborativeGroupofthePrimaryPreventionProject.HOTStudyTheSwedishAnginaPectorisAspirinTrial(SAPAT)Summary,利于阿司匹林利于安慰剂,McQuaidKR,etal.AmJMed2006,119:624-638,*每治疗769例患者1年发生1次大出血,上海瑞金医院施仲伟,.,50,.,51,阿司匹林剂量与血小板释放反应,100,mg拜阿司匹灵/天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,阿司匹灵（mg）,抑制血小板功能的最佳剂量,.,52,抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析,SerebruanyVL,etal.AmJHematol2004,75:40-47,6.05.04.03.02.01.00.0,阿司匹林325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IVIIb/IIIa22501,口服IIb/IIIa20529,出血事件发生率,患者例数,51项临床试验、338191例患者,.,53,1.阿司匹林的作用机理2.为什么使用阿司匹林3.阿司匹林在心脑血管疾病中的地位4.阿司匹林的应用现状5.阿司匹林抵抗是什么6.阿司匹林的副作用及处理应对方法7.阿司匹林与其他药物的联合应用,54,.,阿司匹林中国专家共识,2005年1月启动第一次专家会议2005年11月最后一次专家会全国超过30位心血管顶级专家参与参与专家包括：高润霖，诸骏仁，胡大一，李小鹰，吕传真，王拥军等历时1年,.,55,缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识中华内科杂志编辑部,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会,.,56,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识,建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,高血压患者血压控制满意（150/90mmHg），同时有下列情况之一者年龄在50岁以上具有靶器官损害、包括血浆肌酐中度增高有糖尿病,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用2005中国专家共识,.,57,2型糖尿病患者，40岁以上，同时具有下列因素之一有早发冠心病家族史（男55岁、女65岁)；吸烟；高血压；超重与肥胖、尤其腹型肥胖；蛋白尿；血脂异常,建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用2005中国专家共识,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识,.,58,10年缺血性心血管病风险10的人群或合并下述三项及以上危险因素者：血脂紊乱、吸烟、肥胖、50岁、早发心血管疾病家族史（男55岁、女65岁),建议下列髙危人群应用阿司匹林（75100mg/d）进行一级预防,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用2005中国专家共识,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识,.,59,阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议中国专家共识,慢性稳定型心绞痛阿司匹林100mg/d（75-150mg/d）,长期应用。若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷75mg/d。,.,60,阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议中国专家共识,心肌梗死后（ST段抬高或不抬高的AMI）首剂服用阿司匹林150-300mg,然后继续100mg/d（75-150mg/d）长期服用。冠脉动脉旁路术建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始口服阿司匹林100mg/d（75-150mg/d）长期应用。若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷初始300mg/d,然后75mg/d继续。,.,61,阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议中国专家共识,外周血管疾病慢性肢体缺血患者下肢动脉球囊扩张术（无论是否植入支架）患者颈动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术患者糖