FDA警告信案例分析

FDA预警书信案例分析常州凯普生化有限公司摘要本文参考分析了2008年初以来美国FDA报道的300多名美国消费者致“肝素钠不良反应事件”的调查和FDA在常州凯普生化工业有限公司现场检测后在FDA主页上发表的缺陷信任和警告信的重要内容。 其目的是让更多人了解检察官在FDA现场检查期间关注的控制点和控制所需的程度，增加面对FDA的中国API制造商控制后面临的压力。“肝素钠不良反应事件”是美国药监局发布的新闻，从2007年12月中旬到2008年1月，美国百特公司约有350人使用该公司生产的肝素钠后发生严重过敏反应，其中4人已经死亡据外电报道，美国FDA经过调查，证实百特公司生产的问题肝素钠的有效成分来自中国江苏省常州凯普生化有限公司。 由于人为错误和信息技术系统缺陷等原因，美国FDA在事件发生前从未进行过正常审查。2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报美国使用肝素钠集中发生副作用事件的消息，SFDA非常重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立部门级协调工作组，共同调查相关企业，并行检查药品美国FDA已派出两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行为期5天的现场检查。 SFDA派出了观察员，协助美方检查。FDA缺陷信于2月26日发表了483表。 1、肝素钠USP工艺的重要工艺步骤尚未建立，特定的合适步骤均未报告，可有效去除杂质如蛋白、核苷、病毒、内毒素、细菌和重金属。 也不能提供年度检查报告。 肝素钠USP工艺验证报告书中确定的生产规模的增大和参数的变更等，不能证明是为了除去某种原料残留的改善。 2 .肝素钠USP产品未建立杂质概况，稳定性方案试验未评价降解产物。 3 .生产指令不包括操作指南的描述，不包括实际的手动设定温度和时间，操作者没有记录计算中使用的测量水平等观察报告，因此肝素钠USP工艺的生产指令不完善。 4 .对用于氮检测、蛋白质和总微生物数量等肝素钠USP和肝素钠粗品检测的USP检测方法进行确认试验，证明在实际使用条件下这些方法是合适的。 另外，日常的*残留数的放射性检查不足。 5、失败批次的OOT (偏离正常趋势)调查分析已得到完全认可，但无法确定问题的原因。 例如，对在氮检查中不合格的某批成品进行了再加工，但没有发现更深层次的氮检查结果偏差调查(OOS )的结果。 虽然实施了一部分批量OOT的调查，但是不知道原因是检查项目的不合格。 6，06年8月购买的某厂商生产的含有现场无法生产的材料的原料所生产的肝素钠USP产品，销往美国。 此外，截至06年3月的原料中没有供应商的记录。 7、为了最后一步的某个大的，并且标示为“清洁”的反应罐的内面非常粗糙，内面附着了未知的材料，手柄里含有液体，手柄站立时这些液体流入反应罐的底部。 也没有书面程序指示此反应罐为特定的工艺步骤。 反应罐的外表面没有复选标记和容量标记的数据，没有验证清洗方法。 值得注意的是，设备的清洁标签是用纸制成的，复印后粘贴在各设备上，在技术室内的环境下不能防水。 由于原料样品在各容器之间的转移，生产加工部门没有记录退回材料的情况和数量等，因此原料库存记录不完整。 没有记录需要冷藏的物料、库存数量、保存条件和退货日期。 9、生产区域内的三废材料装载后通过门运输，但由于材料流没有书面程序，生产区域的材料流不够充分。 产于10，07年5月25日，此后一直放肝素钠USP产品箔外袋，无标签。 11、无报告无数据，肝素钠USP批量包装袋浸出物评价。常州凯普分别于2008年3月17日和4月15日对FDA缺陷的信作了书面答复。FDA审查了常州凯普3月17日和4月15日对FDA缺陷的信件整理回答，认为该公司的回答不能完全说明部分缺陷，其中列举的第1、2、4、6条和7条缺陷的回答不被认可，4月21日在FDA官方网站上发表。 原文具体如下1 .生产肝素钠USP标准原料药的工艺不能保证能有效除去杂质。 在检验期间，该工厂未能充分评估清除杂质的关键工艺步骤的有效性，发现没有明确定义或控制关键工艺参数(缺陷1 )。 检查发现完成的肝素钠没有制作杂质分布图(缺陷2 )。 制造商483的回答在02年和04年分别进行了过程验证，但过程是否具备持续、稳定地除去杂质的能力还不确定。 这个工厂翻修后也无限制生产杂质。 杂质控制是非常重要的。 同时，该厂承认对重要工艺参数的控制不足。 FDA向该厂提供数据，证明过程是否持续、有稳定地除去杂质的能力。 证明进程对控制进程和监控进程的可靠性。 对于缺陷2，FDA认为应该在成品上确立杂质的标准，进行充分的控制，这是API制造商的责任。 这方面常州凯普失败了。 2、评价猪肝素粗品供应商和粗品本身的质量，常州凯普不能确保这些材料是否适合使用(缺陷6 )。 在检验期间，该工厂发现许多不合格工厂/卖主的材料购入API的生产，483次回答也承认了这一点，这些材料生产的API最终销往美国。 FDA认为这是一个非常严重的问题，FDA认为接受的材料合适，使用前质量是API制造商的责任。 3、肝素钠USP标准的检测方法在实际使用条件下的适应性尚未得到确认(缺陷4 )。在483次回答中，该厂不提供例如蛋白质检测方法的适应性、精度和检测限度。 USP法蛋白法在过程中的检测适应性还没有建立。 FDA认为包括蛋白质在内的一些方法仍有争议。 希望FDA能够向该工厂提供证明正式药典方法在实际使用的条件下适用的数据。 4 .生产USP标准肝素钠的设备不符合预期功能(缺陷7 )。 在检查中发现的标记为“清洁”的反应罐的内表面非常粗糙，内表面附着有未知材料。 同时，还发现反应罐外附着了带有计量标记的胶带/绳子(等)。 另外，这些反应罐的清洗方法还没有得到确认。 FDA应该起草清洁设备的书面手续，具体详细，具有指导操作者的作用，同时定义和评价清洁手续的允许限度。 该工厂483回答更新有该问题的反应罐，进行清洗验证。 FDA认为这还不够，希望能够提供更多的数据。以上列举的是该厂整个质量体系中明显的缺陷。 有效的质量体系应确保公司生产操作适当，API符合其性质、质量和纯度标准。 必须建立能够独立生产，履行质量保障和质量管理职责的质量部门。 如果这个工厂想把产品出口到美国的话，应该负责满足美国的标准和现行的GMP。 常州凯普生物化学有限公司生产的方法和控制不符合当前的GMP要求。 将来，该工厂的“长虹西路3号”工厂生产的API将被拒绝进入美国。思考：常州凯普从2004年开始向美国出口API，FDA在该工厂生产的肝素钠上市前没有对该工厂进行现场检查。 不能说是FDA的失误和漏洞。 同时，化工厂也没有受到中国相关药政法规的监督和控制。 这些是这次事故中比较特殊的情况。考虑到483表和警告信件缺陷的普遍存在性，该案例具有实际参考意义。 希望读者能够理解GMP管理体系中尚需加强和完善的方面，在未来激烈竞争中面临更加严峻的考验。FDA介绍常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检测工艺背景资料据媒体报道，2008年2月上旬，美国的4名患者在使用美国百特医疗公司(以下称“美国百特”)产生的抗凝血剂肝素钠(Heparin )后死亡，300多人引起过敏反应和其他副作用。 患者死亡和过敏事件的根本原因还不清楚。 但这篇报道提到中国常州某公司是美国百特供应商之一。美国FDA月14日宣布，目前还没有对生产肝素钠有效成分的中国供应商进行调查，预计尽快开始调查。美方已派调查队前往中国进行有关事项调查。第一天下午的调查l首先调查和理解常州凯普公司的基本情况。l精品肝素钠什么时候开始生产？l原料供应商是谁？l检查购买的粗品肝素钠吗？l要做什么样的检查？l检定的标准是什么？l精品肝素钠的生产工艺过程如何？l产品有病毒检查吗？l精品肝素钠中含有哪些杂质？l你们在同一个工厂生产其他产品吗？是否共享l设备？l检查仓库、生产现场l向仓库保管员详细询问了材料的购买方法、包装l仓库的检查记录？l随机抽取若干批号的原料和成品核对库存量复制2004年以来仓库所有物料入库检验记录回到l会议室详细询问了PCR试验的情况l什么时候开始做？l为什么？l检查的结果如何？l吸收度260和280nm的杂质是什么l最后，将今天检查中发现的GMP问题反馈给公司。第二天l和凯普公司王总研究了肝素钠粗品的可能性。 比如牛肺、羊肠的情况，你用过猪吗？l日普公司收购粗品的来源是？l各加工点的名称和地址是？l生产的精品肝素钠有退货还是有索赔？l吸收度260和280nm的杂质是什么l进行过杂质分析吗？l -肝素钠的可能降解成分是？l生产流程有没有改变？l检查方法没有变更吗？l你添加过新设备吗？l你什么时候知道美国发生肝素钠副作用的？l你怎么知道的？l你做过一些调查吗？l并到化验室重点看资料室，要求提供2007年全年的稳定性和偏差数据。 看样品柜，从样品中提取批号25个样品。l猪蓝耳病怎么样了？l在中国发生的地区是？l什么时候发生？l天普公司和瑞华公司从疫区购买过粗品吗？l开始批量生产记录的检查。l最后，将今天检查中发现的GMP问题反馈给公司。第三天l和cype公司探讨了杂质分析(impurity profile )、重金属吗？ 蛋白？ 核苷酸(nucleotide )？l是在原料中还是在加工中带进来的？l用什么塑料袋包装粗品肝素钠？l和美国SPL公司一样吗？l仔细检查了粗品肝素钠的供应商审计资料。详细询问了l粗品肝素钠的生产工艺。l审计失败的积分的名称、地址和原因是什么？从l批号来看，天普公司有一些返工产品，是怎么返工的？要求l公司提供销售给美国的粗品、精品肝素钠的信息(批号、数量、日期等) 4年。l最后，将这三天检查中发现的GMP问题反馈给公司。第四天l还建议凯普公司提取样品三次l检查组今天还检查了2004年以来的物料供应商和物料变化记录你从l日平时没有被审计过的供应商那里购买过粗品吗？对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？l溶解罐、沉淀罐的材质是什么？l冷冻干燥机进行过清洁验证吗？l其清洁方法、取样方法、检查方法？l精品肝素钠直接接触的塑料薄膜袋，有没有经过沥青(leachable )试验？你退过l粗品肝素钠吗？l粗品和成品是如何取样的？详细询问了l精品肝素钠的生产工艺过程。l下午继续分记录核对或查看验证资料。第五天要求l凯普公司提交全样品28批产品原料采购的检验报告和天普的检验报告。l又检查收集资料。l下午1点，老外要求凯普公司人员回避，开始研究483表中的缺陷项目。 下午5点左右结束，开始印刷483桌。约5点半左右，FDA的官员开始和KIP公司交流483表中的缺陷项目，共计11件，KIP公司的国王针对每个缺陷项目讨论了其整备计划。 最后，FDA官员认为常州凯普公司尚未完全掌握精品肝素钠的纯化生产工艺，未能分析和清除杂质的验证数据，在重要的三步病毒灭活工艺中尚未发现验证材料。 凯普公司就此作了解释，并表示将与美国SPL公司一起尽快修正上述缺陷项目。第六天l老外到天普公司，表示他们在天普公司待两天l检查组详细了解天普公司的基本情况，如公司的设立时间、组织、组织图、股东与股份的比率、与常州SPL的关系、人数、共享哪些产品、年销售额、工作时间等。 要求公司提供20062007年肠黏膜粗品加工厂清单及粗品加工流程图。l检查组接着对照粗品加工工艺流程图，详细询问了生产工艺。l每批粗品的生产周期是多少？l年产批量？l批的重量是多少？l批收率？l酸碱调节和酒精沉淀去除了什么？l粗品最近被树脂包裹着吗？l购买粗品前有标准，检查过了吗？l加工后的粗品有标准检查吗？从l常州凯普购买的精品肝素钠有标准、检查吗？生产l -肝素钠的现场是专用的吗？l你们共享哪些设施？l你在做稳定性实验吗？l如何处理不符合客房要求的产品？l重做吗？有多少次l？l是哪一批？l检查组现场看到了仓库、粗品生产现场。 在仓库里，天普公司对包装粗品肝素钠的苏州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感兴趣，无视企业的反对，试图拍下塑料薄膜袋的照片，复印塑料薄膜袋的保管卡带走。l下午，检查组就06年和07年批量生产记录，根据粗品肝素钠批量生产记录检查原料肠粘膜的来源。l是从cype监查通过的肠粘膜粗品加工