第一章药物化学

Introduction8/27/2016,第一章绪论,本章主要内容,1.什么是药物化学2.药物怎么命名3.如何学习药物化学4.药物化学的起源与发展,（一）药物功能、分类,药物特殊化学品用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体生理机能、提高生活质量、保持身体健康,什么是药物（drug）？,一、什么是药物化学,药物的法律定义(药品管理法57条),指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能的物质并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。药物就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。化学药物已知确切结构的单一化合物。,基本药物的来源,Animal9.1%,Microbial6.4%,（二）药物化学研究内容和任务,药物化学课是高等院校药学专业的专业基础课，是主干课之一。“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、制备原理、理化性质、体内代谢化学、构效关系、生物活性以及发展新药的学科。随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。,药物化学是药学领域各学科的带头学科,化学,生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）,药物化学,药理学,药物代谢动力学,药事管理学,毒理学,生物化学,药物分析学,药剂学,（三）药物化学的主要任务,为有效利用现有药物提供理论基础-“临床合理用药”-依据研究药物生产的工艺-“化学制药工艺学”-生产寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法-“新药设计学”-创制,本科学习阶段，药物化学课的教学任务是,1、常用药物通用名、化学命名、化学结构、合成方法、理化性质和用途、主要药物类型的构效关系。2、为药物的贮存、制剂、质量控制和管理提供化学基础。3、重要药物在体内代谢的化学变化与生物活性的关系，为合理使用药物提供理论基础。4、各类药物的发展、结构类型和最新进展。5、新药研究的基本方法。,学习本课程后应达到如下要求,1掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。2掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。3熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质。了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。4综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制药效和副作用及临床上的适应症。5熟悉化学结构与生物活性的关系，了解定量构效关系及寻找新药的基本途径。6通过代表药物的体内代谢，了解原药及代谢物的药效、毒副作用及药物修饰的关系。,二、药物的命名（一药三名）,商品名，通用名，化学名芬必得贝思泰宝布洛芬(lbuprofen)（片、缓释胶囊）-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,（一）商品名,生产厂家利用商品名来保护自己的品牌。按照中国药品注册的要求商品名应高雅、规范、不庸俗不能暗示药品的作用、用途简易顺口芬必得达喜康泰克,（二）通用名,中华人民共和国卫生部药典委员会编写中国药品通用名称,Chinaapproveddrugnames,CADN（化学工业出版社1997）中国药品命名的依据,通用名即INN,在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称,以世界卫生组织（WHO)推荐使用的国际非专有药品名称为依据。（InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN）结合我国具体情况而制定的中文的INN,INN的作用,避免药名混乱一药多名和一名多药布洛芬片芬必得贝思,INN命名的主要原测有两条：（1）药品名称的拼写和发音应清晰明了，全词不宜太长，避免与已经通用的药名混淆；（）同属一类药理作用相似的药物，在命名时应适当表明这种关系；避免采用能使病人从解剖学、生理学、病理学、治疗学推测药效的名称。,INN采用的部分词干的中文译名表（表1-3）,-cillin西林青霉素类抗生素cef-头孢头孢菌素类抗生素-conazole康唑咪康唑类抗真菌药-oxacin沙星萘啶酸类合成抗菌药-vir韦阿昔洛韦类抗病毒药-nidazole硝唑甲硝唑类抗菌药-caine卡因普鲁卡因局部麻醉药,（三）化学名,布洛芬-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaceticacid,化学名,英文化学名的命名原则：英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（ChemicaltractsService,CAS）。先确定母核，其它为取代基中文化学名的命名原则：参照英文名，但是母核前取代基的排列按立体化学中的次序规则(不按英文字母序）。中国化学会有机化学命名原则1980,3-(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidin)-ylmethyl)-5-(2-hydroxy-ethyl)-4-methyl-thiazoliumchloridemonohydrochloride氯化-4-甲基-3-（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑鎓盐酸盐,A：有固定音译名杂环母核的命名,五元环,六元环,呋喃噻吩吡咯咪唑噻唑(furan)(thiophene)(pyrrole)(imidazole)(thiazole),吡啶(pyridine),嘧啶(pyrimidine),吡喃(pyran),吡嗪(pyrazine),哒嗪(pyridazine),苯并呋喃(benzofuran),苯并噻吩(benzothiophene),苯并吡咯(吲哚)(indole),喹啉(quinoline),异喹啉(isoquinoline),苯并吡喃(benzopyran),嘌呤(purine),母核前的基团次序,中文命名应按立体化学中的次序规则（SequenceRule）进行命名小的原子或基团在先，大的在后英文命名按基团的字母顺序排列,B.无特定译音名称稠杂环化合物的命名（有机化学P448),？,1、基本环(母环)的选择方法2、稠合方式的表示方法3、整个稠杂环的编号方式,1.基本环(母环)的选择方法,由杂环和芳环构成的稠杂环，优先选择杂环作基本环。,苯并噻唑,苯并异喹啉,由杂环和杂环构成的稠杂环，环大小不同时，优先选择大环作基本环；环大小相同时，按N、O、S的顺序优先选择基本环。,呋喃并吡喃；噻吩并呋喃,杂环中杂原子数目不同时，含杂原子数目多的环优先；数目相同时，则含杂原子种类多的环优先。,环的大小、杂原子的数目、种类都相同时，优先选择稠合前杂原子编号较小的杂环为基本环。,含有共用杂原子的稠杂环，应视为两环都含有该共用杂原子来进行选择。,吡啶并嘧啶咪唑并噻唑,吡嗪并哒嗪,咪唑并噻唑,吡嗪并哒嗪,2、稠合方式的表示方法,基本环定边，附加环定位,咪唑并2,1-b噻唑,3、整个稠杂环的编号方式,应尽可能使所有杂原子都有最低位次，其次按O、S、NH、N的顺序选择优先编号的杂原子；正确错误共用碳原子一般不编号（个别例外），但在满足上一条规则的前提下，应尽可能使其具有较低的序号。正确错误错误氢原子和指示氢的编号应尽可能低。正确错误,三、如何学习药物化学课,重点和要求-教学大纲、执业药师考试大纲进度-进度表（预习）讲授与考试内容多媒体投影-PPT课外学习资源作业、思考题和讨论考试与成绩,1.药物化学精品课程网：:8009/,2.学习药物化学的参考书,郭宗儒药物化学总论北京：中国医药科技出版社，2004仉文升药物化学，北京：高等教育出版社。周伟橙，高等药物化学选论，化工出版社，2006杂志：药学进展,徐正,雷小平,闻韧,3.药物化学学习参考网站,美国国立医学图书馆：/entrez/query.fcgi美国食品药品管理局：/中国食品药品管理局:药物化学杂志站点：/CoolSites/link/journals.html丁香园论坛：,4.学习要求与方法,熟悉基本概念（专业中英文术语）新药设计方法；了解各类药物的发现历程、新进展；掌握各类药物中的重点药物（中英文名称、化学结构、理化性质、药理作用及作用机制、合成路线、结构改造）熟悉重要药物的构效关系,药物研究与开发的历史：由粗到精，由盲目到自觉，由经验性的试验到科学的合理设计的过程.大致可以分为3个阶段：发现阶段（Discovery）发展阶段(Development）设计阶段（Design）,四.药物化学的起源与发展,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表,天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代,30年代磺胺类药物40年代青霉素类抗生素时代50年代半合成抗生素60年代激素药物时代：皮质激素、口服避孕药70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80年代合成抗生素等90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物,（1）发现阶段（-1930S）,纯制和测定许多天然产物；吗啡（镇静作用，1804年，阿片）奎宁（抗疟药，1820年，金鸡纳树皮）可卡因（局麻药，1860年，古柯）微生物发酵产物；某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗；少量合成小分子药物：如乙醚、氯仿、阿司匹林、水合氯醛,盐酸普鲁卡因,托哌可卡因,1860年古柯树叶可卡因,1904年得到Procaine,（2）发展阶段（1930-1960S）,百浪多息(Prontosil)研究发展磺胺药细菌感染。青霉素，细菌感染性疾病，抗菌抗生素和抗癌抗生素的研制,半合成抗生素。皮质激素、性激素、雌激素和孕激素等是体内产生的微量物质，具有调节机体的生长、发育和维持性器官的功能。芥子气所引起的细胞毒作用，创制出例如氮芥类生物烷化剂。核苷和核苷酸类抗代谢物抗肿瘤药合成。例如氟尿嘧啶,特点：合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。理论上的发展分子药理学形成和酶学的发展，对阐明药物的作用原理起了重要的作用。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。,（3）设计阶段（60S之后）,一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意，比如：1995-2004年FDA批准新分子实体数量逐年减少。另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸（Teratogenic）、致突变（Mutanogenic）和致癌（Carcinogenic）性试验，从而增加了研制周期和经费。20世纪60年代发生在西方的“反应停”事件，是药物发展史上的一个悲剧，警示了人们对新药安全性的重视。,2.药物作用靶点(Targetofdrugaction),以受体为靶点,药物对受体亚型的选择性，对降低药物毒副作用作出了很大的贡献肾上腺能受体1、2、l、2、3亚型多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型阿片受体、亚型组胺受体H1、H2、H3亚型5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型毒蕈碱受体M1、M2、M3、M4、m5,作用于受体的新药,绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂洛沙坦、依普沙坦治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂丁丙诺啡、布托啡诺中枢镇痛的阿片受体激动剂普萘洛尔、美托洛尔心血管疾病常用药1-受体阻滞剂西咪替丁、雷尼替丁胃及十二指肠H2-受体阻滞剂昂丹司琼止吐，5-HT3受体拮抗剂,以酶为靶点,酶：高度特异性的蛋白质酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用,酶抑制剂,在现有的治疗药物中占有很重要的地位目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂-卡托普利（降压）调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂-洛代他汀（降血脂）非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂萘普生抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂：长春新碱;抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂依立雄胺（前列腺肥大）一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂：N-精氨酸（逆转低血压）,以离子通道为靶点,选择性地允许某些离子或分子透过生物膜的通道或载体称为离子通道(ionchannel)。按运送离子的选择性不同，分为钠、钾、钙和氯离子等多种通道。离子通道带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能.用于疾病的治疗,以核酸为靶点,所有蛋白质的合成都是DNA模板上基因表达的结果。在核酸水平上阻止关键蛋白的合成可以达到防治疾病的目的，所以核酸就是细胞复制与蛋白质合成的中心位点，也是药物作用的靶点。由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖,直接作用于核酸的调控方法在抗肿瘤和抗菌药研究中较为常用，如烷化剂环磷酰胺、丝裂霉素。顺铂，开链博莱霉素，嵌入剂阿霉素等能与DNA分子的亲核中心形成共价键，使其失去活性，或破坏双螺旋间的氢键，使氢键断裂，而发挥抗肿瘤作用。拓扑异构酶抑制剂：喜树碱（camptothecin）,3.新药的研究与开发,新药（newdrugs）系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）；新药的创制，包括研究与开发两个阶段候选药物：拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。,传统的新药研究与开发的模式,现代的新药开发与研究的内容,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用50