DPP-4抑制剂的分子结构差异及PKPD特点 (1).ppt

DPP-4抑制剂的分子结构差异及PK/PD特点,目录,2,DPP-4抑制剂的分子结构和特点,1,DPP-4抑制剂的药代动力学特点,2,DPP-4抑制剂的药效学特点,3,DeaconCF,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.,利格列汀,阿格列汀,不同DPP-4抑制剂的分子结构,非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计,阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程,FengJ.JMedChem.2007May17;50(10):2297-300.,氟衍生物,阿格列汀,喹唑酮衍生物,利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物,喹唑酮骨架产生的活性DPP4抑制剂极低浓度即会抑制CYP3A4和阻断hERG通道,卤代反应生成氟衍生物，延长半衰期,换用尿嘧啶为母核，简化结构得到阿格列汀,PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC50正常值上限3倍）,*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。,肾功能不全患者可安全使用DPP-4抑制剂,1.BaettaR,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.2.各产品说明书,目录,17,DPP-4抑制剂的药效学特点,3,RADeFronzo,etal.ClinTher.2008;30:499-512.,一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究,54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或阿格列汀25mg(n=15),100mg(n=14),400mg(n=14)QD,治疗14天后,评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。,阿格列汀能够在24小时内达到并且维持80%的DPP4抑制作用,DeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.HeYL,etal.JClinPharmacol.2007May;47(5):633-41.BoultonDW,etal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A161.,一项随机、开放、安慰剂对照、7阶段交叉研究，在16名2型糖尿病患者中给予维格列汀(10400mg)QD后进行口服糖耐量试验，观察维格列汀的剂量依赖性作用,维格列汀100mgQD给药后24小时DPP-4活性抑制率达35%,一项随机、双盲、连续、多剂量研究，T2DM(A1C:6.5-9.5%)接受沙格列汀2.5,5,15,30,50mg或安慰剂QD治疗(每剂量组n=8)，治疗14天评估沙格列汀的安全性与耐受性,沙格列汀5mgQD给药后24小时DPP-4活性抑制率接近80%,维格列汀和沙格列汀对DPP-4的抑制,DeaconCF.etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):7-18.BergmanAJ,etal.ClinTher.2006Jan;28(1):55-72.HeiseT,etal.DiabetesObesMetab.2009Aug;11(8):786-94.,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，70例健康志愿者接受多种剂量西格列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。,西格列汀100mgQD给药后24小时DPP-4抑制率为88.6%,一项随机、双盲、安慰剂对照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗28天，评估利格列汀的药代药动特性等,利格列汀10mgQD给药后24小时DPP-4抑制率为88%,西格列汀和利格列汀对DPP-4的抑制,KapoorS,etal.Diabetalogia2012;55(4);915-925.,*p0.05*p0.01*p0.001与安慰剂比较,阿格列汀25mgn=25,安慰剂n=24,-1,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,14,时间（h）,GLP-1(pmol/L),*,*,*,*,*,*,一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（N=25），阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰剂（N=24），评估阿格列汀对血脂等参数的改变情况。,阿格列汀显著增加餐后GLP-1水平的同时显著降低胰高糖素水平,BalasB,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92:12491255HenryRR,etal.DiabetesObesMetab.2011Sep;13(9):850-8.,一项随机、双盲研究。入选16名2型糖尿病患者，在不同日给予单剂口服维格列汀100mg或安慰剂，监测GLP-1水平。,一项为期12周的随机、双盲、安慰剂平行对照研究，36例T2DM患者，随机接受沙格列汀5mg或安慰剂治疗，评估胰岛素等分泌情况。,维格列汀和沙格列汀增加餐后GLP-1水平,进餐,口服75mg葡萄糖,BockG,etal.ClinEndocrinol(Oxf).2010Aug;73(2):189-96.RauchT,etal.DiabetesTher.2012Nov;3(1):10,一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究，22例IFG患者接受标准晚餐后于次日早餐前随机接受西格列汀100mg或安慰剂治疗，评估胰岛素、GLP-1等变化情况。,一项多中心、随机、双盲、IIA期研究，80例T2DM患者接受利格列汀5mg或安慰剂治疗，在糖耐量试验后通过高糖钳夹评估胰岛素、GLP-1等变化情况,西格列汀和利格列汀增加餐后GLP-1水平,BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467,DPP-4抑制剂药效学特点的比较,MessoriA,etal.DiabetesTher.2014Jun;5(1):341-4.,一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同DPP-4抑制剂单药或联用二甲双胍治疗2型糖尿病的等效性。研究终点是HbA1c自基线改变值。,阿格列汀,利格列汀,沙格列汀,西格列汀,维格列汀,相对治疗效果HbA1c(%),DPP-4抑制剂更好,安慰剂更好,单药治疗,单药治疗，阿格列汀疗效与利格列汀、西格列汀和维格列汀等效，沙格列汀未满足等效标准,MessoriA,etal.DiabetesTher.2014Jun;5(1):341-4.,一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同DPP-4抑制剂单药或联用二甲双胍治疗2型糖尿病的等效性。研究终点是HbA1c自基线改变值。,DPP-4抑制剂更好,安慰剂更好,与二甲双胍联合治疗,联合二甲双胍治疗，阿格列汀的优效性不能排除,不同DPP-4抑制剂对于低血糖和体重作用相似,GooenK,etal.DiabetesObesMetab.2012Dec;14(12):1061-72.ArodaVR,etal.ClinTher.2012Jun;34(6):1247