疟疾培训文稿ICUPPT课件

.,1,疟疾诊疗技术培训,石家庄市第五医院ICU袁德琴,.,2,概述：疟疾是由按蚊叮咬传播疟原虫引起的寄生原虫病,疟原虫人血肝细胞内寄生繁殖红细胞内繁殖红细胞成批破裂间歇性寒战、高热、大汗后缓解。间日疟和卵形疟隔日发作，常有复发；三日疟每三日发作一次；恶性疟发热不规则，常无复发，严重者可导致脑型疟疾。,.,3,国内外疟疾疫情形势,.,4,全球疟疾疫情形势,WMR2014,.,5,.,6,.,7,2015年全国疟疾疫情,全国2015年共报告疟疾病例3301例，较2014年同期（3078例）上升7.2%，较2013年同期（4128）下降20.0%。,.,8,2015年全国疫情地区分布,.,9,2015年病例感染来源情况,全国3301例疟疾病例中：本地感染病例41例，占1.3%。境外输入病例3253例，占98.5%。待核实7例，占0.3%（包括虫种和来源未确定病例，涉及省份应加强网络直报信息核实。,.,10,2015年疟疾死亡病例情况,共死亡21例，均为恶性疟。包括四川5例，广东3例，云南、湖南、河南、山东、福建各2例，安徽、上海和天津各1例。,.,11,全球消除疟疾进程,.,12,12,全球疟疾技术战略（2016-2030）,2015年5月，世界卫生大会通过了全球疟疾技术战略（20162030），其目标是到2030年，将全球疟疾负担降低90%。该战略强调核心的干预措施要全面覆盖所有高危人群，并突出高质量监测数据对制订消除决策的重要性。该战略为指导各国加快消除疟疾进程提供了一个全面的技术指导。,.,13,GTS总目标，阶段目标和关键指标,.,14,我国消除疟疾行动计划（2010-2020）,总目标：到2015年，除云南边境地区外，其他地区均无当地病例传播；到2020年，全国范围实现消除疟疾目标，即连续三年无当地感染病例传播。,.,15,疟疾及分子致病机理,.,16,.,17,五种疟原虫可以感染人：恶性疟原虫（Plasmodiumfalciparum）卵形疟原虫（Plasmodiumovale）三日疟原虫（Plasmodiummalariae）间日疟原虫（Plasmodiumvivax）诺氏疟原虫（Plasmodiumknowlesi）,红细胞,网质红细胞,红细胞,.,18,五种疟原虫可以感染人：恶性疟原虫（Plasmodiumfalciparum）卵形疟原虫（Plasmodiumovale）三日疟原虫（Plasmodiummalariae）间日疟原虫（Plasmodiumvivax）诺氏疟原虫（Plasmodiumknowlesi）,红细胞,网质红细胞,红细胞,.,19,恶性疟原虫在红细胞内的一个发育循环需要45-48小时,.,20,年龄(year),疟疾流行区不同人群对疟疾的敏感性及临床表现各异,5,1,0,恶性疟疾,.,21,疟疾流行区不同人群对疟疾的敏感性不同，临床表现各异,恶性疟疾,普通临床感染,年龄(year),5,1,0,.,22,疟疾流行区不同人群对疟疾的敏感性不同，临床表现各异,恶性疟疾,普通临床感染,无症状感染,年龄(year),5,1,0,.,23,临床表现I：明显的波浪型体温变化,.,24,临床表现II：脾肿大,.,25,临床表现III：严重的呼吸障碍甚至衰竭，可能与代谢性酸血症有关。,.,26,临床表现IV：严重的神经系统障碍（脑型疟）,.,27,临床表现V：严重贫血,血红蛋白浓度10,000虫体/毫升。,.,28,Estimated200,000LowBirthWeightpregnancies/yearPlacentalinfectioncontributesto：15%ofmaternalanemia8-14%ofalllowbirthweight3-8%ofinfantmortality,临床表现VI：妊娠相关性疟疾病理变化。,.,29,恶性疟原虫寄生的红细胞粘附在子宫上皮细胞,FETUS,MOTHER,FETUS,.,30,成熟虫体在外周循环系统内消失。,P.falciparum,.,31,细胞粘附导致微循环障碍,.,32,.,33,在微循环内的粘附是虫体的自我保护功能，同时也是导致恶性疟疾发生的主因,.,34,是什么分子介导了虫体对宿主细胞的粘附作用呢？为什么肝素有治疗作用？,.,35,虫体表达到红细胞表面的蛋白质是关键致病因子,Surfin,Pf332,.,36,虫体膜蛋白质对人体细胞表面受体具有很强的粘附作用,.,37,肝素能够将疟原虫寄生的红细胞从毛细血管上释放下来,.,38,肝素能够有效地抑制疟原虫对红细胞的入侵，机理是什么？,.,39,肝素作为纯化虫体新型蛋白质的“诱饵”,.,40,Heparinasabaitfornovelligandidentification,.,41,结论：,疟原虫对人体的致病作用是多方面的。对疟疾的控制有赖于对虫体生物学特征的深入解析。,.,42,疟疾的诊治原则,基本原则：早期诊断，规范治疗标准：疟疾病人在发生症状的24小时内接受正确、支付得起、规范的治疗。好处：治愈病人防止病情恶化减少传播,.,43,2015年11月25日，国家卫生计生委发布强制性卫生行业标准疟疾的诊断。针对我国对外交往频繁，海外工作、生活或旅游人员增加，在外感染疟疾以外其他热带病可能性增加的现状，标准特别增加了鉴别诊断的病种，如巴贝虫病，以避免疾病漏诊、误诊以及因此引起的疾病传播。该标准自2016年6月1日起施行。据了解，我国于2006年制定了疟疾诊断标准。本次修订根据世界卫生组织文件，将原标准术语和定义中的“带虫者”改为“无症状感染者”；更新了疟原虫抗原检测（快速检测试剂盒）内容；参考世卫组织标准，将2006年版脑型疟和并发症合并表述为重症疟疾，并详细列出其临床症状和实验室指征；针对我国目前疟疾诊断中常用的方法及诊断类别的现状，删除了原标准中的“假定性治疗”。较之传统的金标准显微镜镜检，疟原虫核酸检测有其特有优势，因此在诊断疟疾实验室检查条款中增加了“疟原虫核酸检测阳性”条款。,疟疾诊断标准修订的主要内容,一、疟疾的诊断标准,.,44,(一）流行病学史,曾于传播季节在疟疾流行区有夜间停留史；近二周内有输血史。（母亲有疟疾感染史）疟疾流行区：主要分布在非洲、加勒比海地区、中美、南美、东亚、东南亚、中东、印度次大陆、南太平洋地区和东欧等。我国有24个省具备疟疾传播条件，目前仅云南中缅边境和西藏林芝地区有一定感染风险。,一、疟疾的诊断标准,.,45,1、典型疟疾呈周期性发作，每天或隔天或隔两天发作一次。发作时有寒颤、发热、出汗等症状。发作多次后可出现脾大和贫血。2、不典型疟疾具有发冷、发热、出汗等症状,但热型和发作周期不规律。3、重症疟疾昏迷、重度贫血、急性肾功能衰竭、肺水肿或急性呼吸窘迫综合征、低血糖症、循环衰竭或休克、代谢性酸中毒等。,（二）临床表现,一、疟疾的诊断标准,.,46,1、潜伏期间日疟有长短潜伏期，短者一般为12d30d，长者可达1年左右；卵形疟与间日疟相仿；恶性疟一般为11d16d，三日疟一般为18d40d。2、前驱期初发患者发作前3d4d常有疲乏、头痛、不适、畏寒和低热等。3、发作期典型的疟疾发作先后出现寒颤、发热、出汗退热的周期性症状。但初发患者临床发作常不典型。多次发作后可见贫血、脾大。恶性疟多起病急，寒颤、出汗不明显，热型不规则，持续高热，可达20h以上，前后两次发作的间歇较短。,（二）临床表现,一、疟疾的诊断标准,.,47,4、发作周期间日疟和卵形疟的发作周期为隔天一次，但间日疟初发病例的前23次发作周期常不典型，呈每日一次；其后可呈典型的隔天发作。恶性疟一般间隔24h48h发作一次，在前后两次发作的间歇期，患者体温可不回复正常。三日疟隔2日发作一次，且较规律。疟疾的发作多始于中午前后至晚9点以前，偶见于深夜。5、重症疟疾重症疟疾患者可出现以下一项或多项临床表现或实验室指征：昏迷、重度贫血（血红蛋白5g/dL，红细胞压积15）、急性肾功能衰竭（血清肌酐265mol/L）、肺水肿或急性呼吸窘迫综合征、低血糖症（血糖2.2mmol/L或40mg/dL）、循环衰竭或休克（成人收缩压70mmHg，儿童收缩压50mmHg）、代谢性酸中毒（血浆碳酸氢盐15mmol/L）等。,（二）临床表现,一、疟疾的诊断标准,.,48,特殊类型疟疾：（1）孕妇疟疾：症状一般较重，特别是感染恶性疟原虫时，易于发展为重症疟疾，且往往造成早产或死胎。（2）婴幼儿疟疾：见于5岁以下的婴幼儿，起病多呈渐进型，常表现为不宁、厌食、呕吐，热型不规则，易发展成重症疟疾。（3）输血性疟疾：由输入含有疟原虫的血液引起，具有潜伏期短和无复发的特点。（4）先天性疟疾：含有疟原虫的母体血经受损的胎盘或胎儿通过产道时皮肤受损而进入胎儿，在出生后7d内发病。症状与婴幼儿疟疾相似。（5）无症状感染者：血液中有疟原虫而无临床症状者。,（二）临床表现,一、疟疾的诊断标准,.,49,(三)实验室检查病原学检测显微镜镜检抗原检测快速诊断试纸条（RDT）核酸检测分子生物学技术（PCR）,一、疟疾的诊断标准,.,50,诊断标准,一、疟疾的诊断标准,.,51,疟疾的实验室检查方法,疟疾的诊断,现场诊断,中心实验室,临床诊断显微镜快速诊断核酸检测抗体检测RDTPCRLAMPELISAIFA,高流行区金标准最便捷很敏感流行病学较常用,二、疟疾的实验室检查方法,.,52,显微镜镜检,二、疟疾的实验室检查方法,.,53,快速诊断试纸条(RDT)可作确诊操作简单、快速在基层有望替代镜检,免疫学抗原检测,二、疟疾的实验室检查方法,.,54,RDT结果的判读,二、疟疾的实验室检查方法,.,55,常采用PCR方法检测特异性、敏感性优于镜检检测成本高于镜检还可用于抗药性相关基因检测,核酸检测,P.malariae,P.ovale,Marker,P.vivax,bp,P.falciparum,二、疟疾的实验室检查方法,.,56,常用疟疾实验室检查方法比较,二、疟疾的实验室检查方法,.,57,三、疟疾诊断面临的挑战,核酸检测技术：目前尚无通过国家药监局注册审批的产品。,.,58,WHO和我国抗疟药物使用规范,.,59,一、常用抗疟药物及药理机制,.,60,（一）杀灭红细胞内疟原虫药物（控制临床症状）,1.磷酸氯喹(chloroquine）2.磷酸哌喹(piperaquine）3.磷酸咯萘啶(pyronaridine)4.青蒿素类抗疟药及其复方（ACT）5.国外常用抗疟药,.,61,1.磷酸氯喹(氯喹),4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用曾为治疗疟疾首选药物,但在抗氯喹恶性疟出现后已被其它抗疟药取代目前仍是治疗间日疟的首选药物,.,62,磷酸氯喹,（1）药代动力学：吸收：口服吸收迅速完全，23h血浆达有效浓度。在红细胞内浓度比血浆内高1020倍，在疟原虫寄生红细胞比正常红细胞高2025倍代谢：代谢缓慢，半衰期约为74h，主要经肝代谢后从胆汁排泄，10%20%以原药经肾排泄,.,63,（2）毒副反应：常见头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、视力模糊等，通常在治疗剂量时反应较轻，停药后可自行消失可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用少数病例可出现对光敏感的光激性皮炎。,.,64,2.磷酸哌喹(哌喹),也为4-氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用可治疗抗氯喹恶性疟，但与氯喹有交叉抗药性目前常与青蒿素类药物组成复方用于抗氯喹恶性疟治疗也可用作预防用药,.,65,磷酸哌喹,（1）药代动力学：吸收：口服后吸收良好，24h内胃肠道吸收率达80%90%。先储积于肝脏，8h内肝脏中药物含量可达给药量的1/4左右,然后逐渐释放入血，分布于肝、肾、肺、脾等组织内代谢：代谢缓慢，血浆半衰期长（9-28天），主要经肝脏代谢后从胆汁排泄,.,66,磷酸哌喹,（2）毒副反应：常见一般性神经系统和胃肠道反应：如头昏、头痛、乏力、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛等，停药后可恢复血清谷丙转氨酶（ALT）可短暂升高，部分妇女有月经不调,停药后可逐步恢复肝病患者及孕妇慎用，急性肝、肾病者禁用,.,67,3青蒿素类抗疟药,从中草药-黄花蒿提取的一种倍半萜内酯类新型抗疟药，主要用其衍生物治疗抗性恶性疟蒿甲醚(Artemether)青蒿琥酯(Artesunate)双氢青蒿素(Dihydroartemisinin),.,68,青蒿素,1700年前治疗疟疾记载1980年合成衍生物85年后在中国、越南等地区广泛使用,.,69,MalariaParasites,Metabolized,.,70,青蒿素类抗疟药,（1）药代动力学：吸收:吸收快、分布广的特点。口服1.3h达浓度高峰，静脉注射23min后达有效浓度，较易通过血脑屏障代谢：代谢和排泄迅速的特点，血浆半衰期仅为2h左右，可从尿和粪中排出，胆汁中也有排泄。,.,71,青蒿素类抗疟药,（2）毒副反应：安全性较高，在危重病人抢救时常用23倍治疗剂量药物结构中存在的过氧基有一定神经毒作用，在超大剂量和连续多次用药时，应注意观察其神经毒性反应3种青蒿素类衍生物都有一定的胚胎毒作用，怀孕3个月内的孕妇禁用。,.,72,青蒿素类抗疟药,（1）青蒿琥酯针剂水溶性,静脉推注方式（2）蒿甲醚针剂酯溶性,肌内注射方式,.,73,4、以青蒿素为基础的复方（ACT）,WHO推荐ACT理由缩短疗程(3d)延缓抗药性产生减少青蒿素用量降低药物价格,.,74,青蒿素类复方,常用的青蒿素复方：（1）双氢青蒿素-哌喹片（2）复方蒿甲醚片（3）青蒿素-萘酚喹片（4）青蒿琥酯片+阿莫地喹片或SP片（5）青蒿琥酯片+甲氟喹片,.,75,5、磷酸咯萘啶,新型人工合成苯并萘啶类抗疟药治疗抗药性恶性疟,与氯喹无交叉抗药性可口服、肌内注射和静脉滴注（1）药代动力学吸收：肌注生物利用度100%；口服生物利用度仅2030%。吸收迅速，肌注0.75h口服1.4h血浆浓度达高峰代谢：半衰期3d，体内分布以肝脏最高，主要从尿和粪中排泄,.,76,磷酸咯萘啶,（2）毒副反应：一般较轻,有食欲下降、腹痛、恶心、呕吐、胃区不适等肌内注射副反应比口服低,静脉滴注最低对心脏无毒副作用。,.,77,6国外常用的抗疟药,奎宁(quinine)或复方奎宁（quinimax）法西达（fasidar）甲氟喹(mefloquine),（1）奎宁/复方奎宁(Quinine)：奎宁毒性较大，有效杀虫浓度与人体中毒剂量接近，临床治疗剂量常低于有效杀虫浓度,故不能清除体内疟原虫,常短期内再次发作奎宁在国内已被青蒿素类药物取代，在非洲使用时建议与其他抗疟药物联合使用,.,78,（2）甲氟喹（Mefloquine）：为喹啉甲醇类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用口服吸收良好，34h后即达血高峰浓度，半衰期为13-40d副反应有恶心、呕吐、头昏，偶可致精神异常和心动过缓,.,79,（二）杀肝内期疟原虫的药物,伯氨喹(Primaquine)8-氨基喹啉类抗疟药物，是目前用于间日疟根治的唯一药物主要杀灭肝内期疟原虫,红内期疟原虫几乎无作用但有抑制配子体作用,可减少传播,.,80,磷酸伯氨喹,（1）药代动力学吸收：口服吸收迅速而完全，分布广泛，在肝脏中浓度最高代谢：排泄快，血浆半衰期仅56h（2）毒副反应：一般反应:胃肠道反应如呕吐、腹痛、痉挛，偶有头晕、嗜中性粒细胞减少等严重反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血，孕妇禁用。,.,81,二、国家抗疟药使用规范,.,82,本标准规定了治疗和预防疟疾时抗疟药的选择依据和使用规范本标准适用于各类医疗机构和各级疾病预防控制机构对疟疾的治疗和预防。,范围,.,83,应遵循安全、有效、合理和规范的原则应根据疟原虫虫种及对抗疟药敏感性和患者临床症状与体征，合理选择药物应严格掌握剂量、疗程和给药途径，以保证治疗和预防效果并延缓抗药性的产生。,使用原则,.,84,用于间日疟和卵形疟的抗疟药首选磷酸氯喹（简称氯喹）和磷酸伯氨喹（简称伯氨喹）氯喹无效时，可选用磷酸哌喹（简称哌喹），或磷酸咯萘啶（简称咯萘啶），或青蒿素类复方。,抗疟药的选择,.,85,用于三日疟的抗疟药首选氯喹。氯喹无效时，可选用哌喹，或咯萘啶，或青蒿素类复方。,抗疟药的选择,.,86,用于恶性疟的抗疟药青蒿素类复方或咯萘啶妊娠3个月内的孕妇患恶性疟选用哌喹用于重症疟疾的抗疟药青蒿素类药物注射剂或咯萘啶注射剂,抗疟药的选择,.,87,用于恶性疟原虫与间日疟/卵形疟原虫混合感染者的抗疟药青蒿素类复方或咯萘啶，加伯氨喹,抗疟药的选择,.,88,预防药氯喹或哌喹。休止期根治药伯氨喹。,抗疟药的选择,.,89,间日疟和卵形疟的抗疟药使用方案氯喹加伯氨喹八日方案(成人)氯喹总剂量1200mg，分3日口服(4,2,2)伯氨喹总剂量180mg，分8日口服(3x8)氯喹加伯氨喹八日方案(儿童)氯喹总剂量20mg/kg体重，分3日口服(10,5,5)伯氨喹总剂量按3mg/kg，分8日口服(0.375x8),抗疟药使用方案,.,90,间日疟和卵形疟的抗疟药使用方案哌喹加伯氨喹八日方案(成人)哌喹总剂量1200mg，分3日口服(4,2,2)伯氨喹总剂量180mg，分8日口服(3x8)注意事项有溶血史者禁用伯氨喹孕妇禁用伯氨喹。1岁及以下儿童不推荐使用伯氨喹。,抗疟药使用方案,.,91,青蒿素类复方加伯氨喹八日方案(成人)双氢青蒿素哌喹片加伯氨喹青蒿琥酯阿莫地喹片加伯氨喹青蒿素哌喹片加伯氨喹同恶性疟,并加伯氨喹总剂量180mg，分8日服咯萘啶加伯氨喹八日方案(成人)同恶性疟,并加伯氨喹总剂量180mg，分8日服,抗疟药使用方案,.,92,三日疟的抗疟药使用方案氯喹三日方案氯喹总剂量1200mg，分3日口服哌喹三日方案哌喹总剂量1200mg，分3日口服咯萘啶三日方案咯萘啶总剂量1200mg，分3日口服青蒿素类复方方案同恶性疟,抗疟药使用方案,.,93,恶性疟的抗疟药使用方案青蒿素类复方(成人)双氢青蒿素哌喹片双氢青蒿素哌喹片总剂量9片，分3日口服青蒿素哌喹片青蒿素哌喹片总剂量4片，分2日口服。注意事项三个月内孕妇，严重肝肾疾病等患者禁用。半个月内不要重复服用。,抗疟药使用方案,.,94,恶性疟的抗疟药使用方案青蒿素类复方(儿童)双氢青蒿素哌喹片,抗疟药使用方案,.,95,重症疟疾的抗疟药使用方案青蒿素类药物注射剂(成人)青蒿琥酯注射剂(首选)首剂2.4mg/Kg(成人120mg)静脉推注；12h，24h各1次，每次120mg静脉推注；以后每天1次，每次120mg静脉推注，连续7天注1：如病情危重，可每间隔12h连续给药，每次120mg静脉推注，直至患者苏醒或原虫消失注2：如患者苏醒并能进食，可改口服ACT1个疗程,抗疟药使用方案,.,96,重症疟疾的抗疟药使用方案青蒿素类药物注射剂(成人)蒿甲醚注射剂肌肉注射蒿甲醚首剂160mg，以后每日1次，每次肌肉注射蒿甲醚80mg，疗程7日；或患者症状/体征缓解后，改青蒿素类复方一个疗程口服（如患者昏迷或原虫密度5%，首剂6h后可肌肉注射蒿甲醚1次，80mg/次）,抗疟药使用方案,.,97,重症疟疾的抗疟药使用方案咯萘啶注射剂(成人)每天1次,每次静脉滴注或肌肉注射咯萘啶3.2mg/Kg,连续3天。（总剂量9.6mg/kg）,抗疟药使用方案,.,98,孕妇疟疾的抗疟药使用方案孕妇患间日疟、卵形疟或三日疟采用三日疟治疗中氯喹三日/哌喹三日方案孕妇患恶性疟妊娠3个月内的孕妇第1日哌喹600mg顿服1次；第2、3日各1次，每次口服哌喹450mg（总剂量1500mg）,抗疟药使用方案,.,99,孕妇疟疾的抗疟药使用方案孕妇患恶性疟妊娠3个月以上的孕妇同成人恶性疟治疗孕妇患重症疟疾同成人重症疟疾疟治疗,抗疟药使用方案,.,100,休止期根治（间日疟和卵型疟）伯氨喹总剂量180mg，分8日口服预防服药恶性疟和间日疟混合流行地区哌喹每月1次，每次口服600mg；连续服药不超过4个月单一间日疟流行地区氯喹每710日1次，每次口服氯喹300mg。,抗疟药使用方案,.,101,治疗转归,1、临床治愈（Clinicalcure）指疟疾临床症状消除，但红内期疟原虫继续存在于人体血液内2、复燃（Reculescence）由残存的红内期疟原虫引起表现为经抗虫治疗后，疟疾病例的临床症状消失，但红内期疟原虫未全部杀灭，1个月内再次出现临床症状（4种疟原虫均可能）。,.,102,3、复发（Relaps）由疟原虫的肝内休眠子引起在上年流行季节出现疟疾临床