第十六篇-解热镇痛抗炎药PPT课件

.,1,解热镇痛抗炎药,解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）阿司匹林类药物主要作用机制：前列腺素（prostaglandin，PG）环氧合酶（cyclo-oxygenase）三项共同的药理作用：解热、镇痛、抗炎常见的解热镇痛抗炎药分类,.,2,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩子宫,血栓素,环内过氧化物,白三烯,.,3,环氧酶,花生四烯酸(AA),膜磷脂,血栓素,前列腺素合成过程,.,4,环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物分类,IC50cox-2IC50cox-1,.,5,选择性：相对的不可逆性抑制：阿司匹林可逆性抑制：其他NSAIDs不良反应COX-1:较多COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。镇痛作用部位：外周为主要。也存在中枢直接作用,.,6,解热作用,COX,解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起的或调定点正常的发热无效，对正常者体温无影响,体温调定点,PLA2,某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）,内热原增加（IL-1/6、TNF、IFN等细胞因子）,PG（PGE2）合成增多,花生四烯酸膜磷脂,CNS下丘脑体温调节中枢,发热,cAMP,.,7,镇痛作用,组织损伤、炎症等化学致痛物质PGs花生四烯酸膜磷酯（组胺、缓激肽等）痛觉感受器（神经末梢）疼痛,COX,作用部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢作用特点：强度比吗啡弱；对慢性钝痛有很好疗效，对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效；无欣快感，无成瘾性，无呼吸抑制,PLA2,解热镇痛药,.,8,抗炎作用,炎症过程：急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强。其后出现白细胞向炎症区域游走、聚集。晚期炎症组织增生。抗炎作用：PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外，如吲哚美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力，提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外，尚有其他机制。,.,9,抗炎作用,炎症组织PGs花生四烯酸膜磷酯炎症早期反应,COX,PLA2,1.PGs是参与炎症反应的重要活性物质，NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应2.抑制某些细胞黏附分子活性表达,致炎物质（组胺/缓激肽/5-HT/LTs等）,NSAIDs,.,10,水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚乙酸类吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸类布洛芬、萘普生邻氨基苯甲酸类双氯芬酸烯醇酸类吡罗昔康，美洛昔康吡唑酮类保泰松烷酮类萘丁美酮二芳基吡唑类塞来昔布磺酰苯胺类尼美舒利,非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药,.,11,概述,治疗作用不良反应,.,12,水杨酸类（salicylates）,水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质,阿司匹林，最常用,.,13,阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸acetylsalicylicacid）,吸收口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解分布以水杨酸盐形式分布全身组织，包括关节、脑脊液。血浆蛋白结合率高消除氧化结合肾排泄，尿液pH影响排泄小剂量（1g/日）,一级动力学消除,t1/2=23h大剂量（1g/日）,零级动力学消除,t1/2=1530h,体内过程,.,14,1.解热、镇痛常用剂量（0.30.6g/日）适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。2.抗炎、抗风湿作用用最大耐受量（46g/d）适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，急性风湿热的诊断。3.抗血栓形成作用（小剂量抑制血小板聚集）小剂量（40325mg/日）,适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。较大剂量可抑制血管PGI2合成。4.其他：抗白内障；抗老年性痴呆；防止妊娠高血压等。,药理作用及临床应用,.,15,-,花生四烯酸,阿司匹林,血小板,花生四烯酸,血管内膜,COX-1,COX-1,PGH2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2合成酶,TXA2,PGI2,血小板聚集,血栓形成,-,.,16,不良反应1、胃肠道反应临床表现：恶心、呕吐；较大剂量长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血。胃粘膜损伤机制：直接损伤：水杨酸刺激。COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用措施：饭后服；服肠溶片；合用抗酸药。,.,17,2、凝血障碍小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方面，则成了副作用。大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K。禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前。3、水杨酸反应中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降。处理措施：停药，碱化尿液。,.,18,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩子宫,血栓素,环内过氧化物,白三烯,.,19,4、过敏反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多。处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松。5、瑞夷（Reys）综合征（急性肝脂肪变性-脑病综合征）病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低。6、对肾脏的影响：见于少数老年人或心、肝、肾功能不良者，出现水肿、多尿。7、其他（呼吸系统、心血管系统）禁忌症：胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,.,20,水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系,.,21,药物的相互作用,竞争结合血浆蛋白：阿斯匹林血浆蛋白结合率8090与抗凝药双香豆素合用时，易出血置换口服降糖药，可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素，可诱发溃疡加重竞争肾小管分泌：妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补液,.,22,苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol）常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠。非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的。体内过程对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,.,23,对氨基乙醚,羟化代谢物,毒性反应,2030,7080,60,35,5,高铁血红蛋白血症溶血性贫血,羟化酶,.,24,对乙酰氨基酚药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱。机制：对中枢的COX抑制强；对外周，尤其是对炎症组织COX抑制作用弱。临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者。不良反应：轻，但长期应用可致肝损害，并有依赖性。过量中毒（1015g以上）可引起急性中毒性肝坏死。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,.,25,其他解热镇痛抗炎药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）药理作用显著的抗炎、解热和镇痛作用，抗炎作用比阿司匹林强1040倍。临床应用因不良反应发生率高且重，主要用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应常用量不良反应发生率达3050，胃肠道、造血系统、CNS反应，过敏反应。同类药舒林酸：为前药，适应证同吲哚美辛，胃肠道反应及肾脏毒性较低。,.,26,苯丙酸衍生物口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜腔保持高浓度。短效，常用控释剂。非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿司匹林。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于解热镇痛。长期应用病人耐受性较好，胃肠反应比阿司匹林少见。同类药萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等,布洛芬ibuprofen,.,27,双氯酚酸(diclofenac),抑制环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强，药理作用比阿司匹林强2650倍。可在关节滑液中蓄积。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应较为严重，发生率高达20%，2%因不能耐受而停药。,.,28,吡罗昔康（piroxicam；炎痛喜康）美洛昔康（meloxicam）,稀醇酸类衍生物抑制COX作用较强，半衰期长，日服一次。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少。美洛昔康对COX-2的抑制作用比COX-1强10倍，胃肠反应较少。,.,29,选择性环氧酶-2抑制药,药物塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（rofenxib）尼美舒利（nimesulide）相对选择性抑制环氧酶-2活性，副作用少，抗炎作用强。主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症，也用于慢性钝痛。不良反应轻：胃肠反应小、出血少。,.,30,2004年9月30日,美国默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。,在一项临床试验中连续应用18个月时观察到心脑血管事件发生率明显高于对照组,.,31,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价越来越引起重视，现在研究发现NSAI