第2章+药物代谢动力学2+(2).ppt

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics、Body-DrugInteractions、pharmaacokinetitishedynamicsodrugabsoroptiondistributiononmetabolismelimination、 图2-2药物体内过程与作用部位药物浓度变化的关系，第一节药物分子跨膜转运TransferofDrugsAcrossMembranes，fig.2-3 mannersofdrugstransportacrossmemberrance，(2)载体转运， 单纯扩散(跨膜扩散)过滤(水溶性扩散)，(1)被动输送、主动输送、易化扩散、药物通过细胞膜的方式： (1)过滤(filtration，aqueousdiffusion )、passivetransport水溶性小分子药物通过细胞膜的水通路，受到流体静压或渗透压的影响1 .大多数细胞膜(上皮细胞膜)、细孔48(=1010m )、小分子水溶性物质(分子量100-150D ) 可通过的water、urea、Li 2.毛细血管内皮细孔约40以上，分子量20-30kD者可通过，除肾小球毛细血管内皮、蛋白质外，血浆中的溶质可通过具有mostofdrugs的脑组织毛细血管，而药物可通过细胞膜的方式，(二)单纯扩散lipiddiffusion ) 过敏反应脂溶性物质直接溶解在膜的脂相中通过的特征：1.输送速度与药物脂溶性成比例2 .顺浓度差，不消耗能量3 .输送速度与浓度差成比例4 .输送速度与药物解离度(pKa )有关. 大多数药物是生物膜mostdrugsareweakracidsorbaseshatareprentitionsultionsbothennoinizedandiodsecies.thenonionizedmoleculesareusuallylipid dcandiffuseacrssthecellmemrane.Inc contrast theionizedmoleculesareusualunabletopenetradingmembraneeconthehirlowlipidsolability.TM of the drug (weakelyte ) isinitsionizedform .酸性药(Acidicdrug): (非离解型、分子型) haha (离子型)碱性药(Alkalinedrug):H B (分子型) bh (离子型、离解型)、离子阱分子易溶于脂膜的离子状态极性高，亲水性，不溶于脂，分子越多，难以通过的药物分子越少，通过膜的药物越少，弱酸性药物，pH和pKa决定药物分子解离多少的Handerson-Hasselbalch式，弱碱性药物(三) 载流子传输p-glycomputingultrug-resistance type1(MDR1)活动传输(activetransport )是细胞膜内特异性载流子传输，例如5-氟尿嘧啶、甲基神经递质等特点：反浓度梯度能特异性(选择性)饱和性竞争2 .易化扩散(facilitated diffusion ) passivetransportvitaminb 12、甲氨蝶呤、Glucose、Iron与主动运输不同：能耗顺序浓度梯度、二影响药物渗透细胞膜的因素，permeationaqueousdiffusion lipid diffusion，specialcarriers，endoocytosisandexocytosis (vitamine EB 12 and iron ) 2.Fickslawthepassivefluxofmoleculesdownaconcentrationgradient，flux :透射量C1-C2 :膜两侧的药物浓度差，Permeabilitycoefficent :透射系数药物通过细胞膜的速度为膜两侧的3.weakelectrolytesandinfluenceofph.4 .血流量(bloodflow )，第二节药物体内过程，一、吸收(Absorption)definition :从给药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点： (1)口服(Oralingestion，PO=peros )最常用的给药途径吸收部位主要停留在小肠的时间长，经绒毛吸收面积大，毛细血管壁孔大，血流丰富，pH5-8对药物解离影响小，胃肠各部位吸收口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07，控制释放预处理，首先消除的(firstpasselimination )胃肠吸收入门静脉的药物全身循环肝脏代谢多或从胆汁排泄的量多，减少进入全身血液循环的有效药物量的作用，消除了硝酸甘油舌下的服用，避免了Frstpasseffect，(2)吸入(inhalation )气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡，肺泡表面积迅速增大(100-100 ) 血流量大(肺毛细血管面积为80m2 )吸入沙丁胺醇(3)局部药物skin，eye， nose throat、vaginarectaladministration局部作用脂溶性药物通过皮肤注射给药血液(硝酸硝酸甘油)、(4)舌下给药(sublingualadministration ) (5)，1 .静脉注射给药(Intravenous ) :可直接注入血管2 .肌肉注射(Intramuscular，i.m):被动扩散过滤，吸收快，完全毛细血管壁孔半径40，许多水溶性药物可过滤3 .皮下注射(subcutaneous，S.C)4.腹腔注射(intraperitoneal，I.P ) 5 .脑室内给药(intracerebroventricular，icv ) therelationshipbetweendrugscontrationinfollonddomectricsofcommontrolousticsofcommontroustory factorsmodulatingdrugdistributon :药物的脂溶性组织通透性转运蛋白质量与功能毛细血管通透性，(1)血浆蛋白结合，(dp )，(pt )，(kd )，(D PDP(drug-proteincomplex )， 可逆性(reversibleequilibrium )、结合量d、PT、KD相关的可饱和性(saturable)DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(二)器官血流量不均匀分布(redistribution )巴比妥类Fatasareservoir (三)组织细胞结合药物与组织细胞的特殊亲和力(四)药物pKa和局部pH巴比妥类药物中毒的补救措施之一PO碳酸氢钠提高血液pH可以从细胞内向细胞外输送药物，(五)体内屏障血脑屏障(blood-brainbarrier) BBB ) CentralNervousSystem(CNS )的高分子、水溶性、离解型drugs不能通过载体输送P-glycoprotein，以便仅使用脂溶性高的药物就能够简单地扩散， 葡萄糖发炎时透过性大剂量青霉素有效bloodcerebrospinal fluid (CSF ) barrier胎盘屏障(placentalbarrier )的多种药物对胎儿单纯扩散胎盘代谢(如氧化) 药物功能可进入孕妇药畸胎和胎儿毒性血眼屏障(blood-eyebarrier )，脂溶性高，小分子、局部使用、三、代谢(Metabolism )生物转化(biotification):活体改变药物的化学结构，(一) 药物代谢的作用代谢是药物在体内消亡的重要途径 more polar inactiveemetabolitesthatarereadilyexcretefromthebody.2 .代谢后的药理作用和毒性metaboliteswithpotentbiololor ntortoxicityaregenerated.(2)部位：主要为肝脏(liver ) othero rgans : gastrointestinaltract、kidneys、skinandlung代谢酶，为内质网、线粒体、细胞质液、 核膜和质膜上的mostdrugmetabolizingativity:theendooplasimichiculum，the cytosol althoughdrugbiotransformationsalsocanccurinthemitochondram nuclearenvelopeandplasmameembrane .(3)药物代谢步骤，代谢，I期，II期，排泄，代谢的结果： 1，许多药物成为惰性代谢产物(灭活：药物转化后活性降低或消失的现象)，2，少数药物有药理活性的活化：药物3 )药物代谢后，水溶性和极性增加。 二、药物转化酶系统1，特异性酶：特异性强，主要催化水溶性大的药物。 AchE、MAO等。 2、肝药酶(非特异性酶)为混合功能氧化酶系统。 主要存在于肝细胞内质网，能促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。 细胞色素P450单氧化酶系、(四)细胞色素P450单氧化酶系cytochrome p 450 monoxygenasesystem、细胞色素P450(CYP450 )是一种血红素硫醇盐蛋白(heme-thiolateproteins ) endogenous、drugs、environmentalchemicalandetherxenobioticstheapproximay 1000 cyp 455350 cyp 450 arformaticallyavicinehuranbeings 17 famma 可同时催化数百种脂溶性药物的转化。 各向异性大。 易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，存在明显的个体差异。 易受药物等外在因素的影响，易加强或减弱。 (5)药物代谢酶的诱导和抑制inductivendinhibitionofdrugmetabolism1. induction :反复给药，药物酶活性增高，药物代谢加快，药物作用和毒性反应增强或减少。 利福平(rifampicin )、乙醇(ethanol )、卡马西平(carbamazepine )、利福平可诱导CYP2C19的活性，促进芬顿代谢，EM、EM、尿R/S芬顿比、尿排泄4-羟基芬顿(mmm ) 反复给药有自诱导苯巴比妥(penobarbital )、苯妥英(phenytoin )、保太松(phenylbetazone)抗性2.Inhibition:的药物，药酶活性降低，药物代谢减慢，药物作用和毒性反应西美替丁CYP2C19氯丙嗪CYP2C19红霉素CYP3A4，四，排泄(excreton ) drugsareeliminatedfromthebodyetheitheherhangedbytheprocesontheprocontedtometabolites .药物以原型或代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 (1)肾脏排泄kineyistshemostimportantorexcretinon，1 .肾小球过滤中未结合游离型药物2 .肾小球分泌竞争分泌(异丙酚青霉素，对氨基水杨酸)3.肾小球再吸收()未解离型、脂溶性药物、顺浓度差再吸收尿酸性度碱性药物解离度增加，再吸收减少酸性药物的磺胺类药物碳酸氢钠尿碱性度增加，酸性药物解离度增加，再吸收减少碱性药物的再吸收增加。 renal function excretinon drug蓄积aslowdeclinerenalfunction (1% per year )、(2)消化管排泄胆汁和粪便(biliaryandfecalexcretion ) (3)其他肺(lung )皮肤根据：sweat唾液(saliva )母乳(milk)tears等thenonizedlipid-solubleformtheepithelialcellsoftheglandsp .第三节房室模型Compartentmodel动力学特征由于与解剖部位和生理功能无关，运输速度相同的部位均视为相同的房室，因此开放性房室系统，1.definition，1房室模型(one-compane