环境卫生学第二章 内分泌学基础

第二章内分泌学基础第一节基本概念一、激素和内分泌概念人和动物体内有许多特异性的腺体和细胞，它们能分泌一种或多种化学物质进入血液循环。这些化学物质经血流转运到身体的特定器官、组织和细胞而发挥作用，产生效应，从而精确的调节机体的新陈代谢活动。由于这些腺体和细胞的分泌方式是把化学物质直接释放进入血液循环，而并不象一般消化腺那样经过导管分泌到消化管的管腔内，所以把这种分泌方式称为“内分泌”（endocrine）；它们释放的化学物质称为“激素”,（hormone），是一类化学信息分子；激素作用的特定部位称为“靶”（target），包括靶器官、靶组织和靶细胞。内分泌系统是指分散在体内各个部位的内分泌腺体和细胞的总称。（图2-1）内分泌的基本概念可用下列模式表示HET血液E为具有内分泌功能的器官、组织和细胞；T为激素的靶器官、靶组织和靶细胞；H为激素。整个作用模式为一个动态过程，包括三个步骤：,E分泌H；H进入血液后与蛋白质结合、变化和转运；H随血液到达T后产生生理效应。二、激素的分类根据化学性质可以把目前所发现的几十种激素划分为三大类：（1）蛋白质与多肽激素这类激素种类最多，分子结构变化很大，肽链小到由3个氨基酸组成的促甲状腺素释放激素，大到由198个氨基酸组成的促乳素。同一种激素在不同物种中其结构有程度不同的差异，而这些差异多发生在分子的非活性区域。这是蛋白质激素的特点之一。,（2）氨基酸衍生物激素这类激素分别由两种氨基酸生成，一种是色氨酸，它转变成褪黑素和5-羟色氨；另一种是酪氨酸，它是甲状腺素和儿茶酚胺的来源。（3）脂类激素包括两类，一类是类固醇激素，其基本结构为环戊烷多氢菲；另一类是前列腺素,它是部分环化的二十碳不饱和脂肪酸。三、激素作用的特点作为化学信息分子，激素调控着多种生理功能。表2.1是人类激素的主要功能和激素过量及缺乏导致的主要疾病。激素虽然种类繁多，化学结构各异，同其他化学信息分子如酶、变构蛋白、,DNA等比较，激素作用具有一些共同的特点：（1）激素是一种生理调节剂激素参与细胞的功能活动主要是增强或者减弱细胞内新陈代谢的理化过程，并不提供任何营养和能量。但激素过量或不足都会对机体产生有害作用。（2）激素作用有特异性激素随血流遍布全身，与体内各种组织细胞有广泛接触，但是一种激素只对他自己的靶细胞有作用。各种靶细胞之所以能识别特异的激素信息，是因为靶细胞的细胞膜表面或者胞浆内存在着能与该激素发生特异性结合的受体（receptor）。激素与受体结合和相互作用的特异性是内分泌系统能进行调节功能的,一个重要因素。（3）激素的放大作用激素在血液中的生理浓度很低，一般都在ng/100mL，甚至pg/100mL数量级。这样微小的数量之所以能产生显著的生物效应是由于激素信号逐级放大的结果。（4）激素作用的相关性不同的激素虽然有不同的生理效应，但其作用并不是孤立的，而是彼此之间相互联系，相互影响的，激素作用的相关性有以下几种形式协同作用（synergisticaction）、拮抗作用（antagonisticaction）、允许作用（permissionaction）、反馈作用（feedback）和竞争作用（competitivebinding）。,（5）激素分泌的节律性在正常生理情况下，激素是定时分泌的，并且出现周期性变化，称为生物节律或生物钟，可分日节律、月节律、季节律和年节律。（6）激素的调节激素的分泌受神经和体液因素调节，主要包括神经性调节和反馈性调节两种主要调节方式，此外内分泌腺本身也有一定自身调节的能力。这种调节灵敏度和调节幅度都较小，但作为上述两种调节的辅助仍有一定的生理意义.四、性激素类固醇激素（或甾体激素）有性激素和肾上腺皮质激素。在性激素中，包括以18个碳原子雌烃为,基本结构构型的类固醇激素（图2.2），主要有雌二醇、雌三醇、雌酮及人工合成的炔雌醇、乙烯雌酚等。其次是以19个碳原子雄烃为基本结构构型的类固醇（图2.3），主要有雄酮、睾丸酮、异雄酮、脱氢异雄酮及人工合成甲基睾丸酮等。还有以21个碳原子孕烃为基本结构构型的类固醇激素（图2.4），主要包括孕激素中的孕酮、孕二醇及人工合成的口服避孕药如炔诺酮。由图不难看出，在类固醇激素碳环的基本结构17位处（C17）有一个羰基或羟基，或一个被取代的二碳支链；3位处（C3）都有羟基或羰基，A环上有一个不饱和羰基，若被饱和，生理活性完全消失。这是激素在体内失去活性的一般机制。,被还原的激素，3位和5位的碳原子变成不对称碳,因此，每种激素都有四种完全被还原的几何异构体。羰基经过还原（氧化）后变成羟基，羟基能以C10的甲基为定位而排列成顺式和反式两种。雌激素是由卵巢的卵泡和黄体分泌的。主要是雌二醇、雌酮和雌三醇，后二者是前者的代谢产物。它们的活性比为100：10：3，其中雌二醇活性最强，在卵泡液中占全部活性的90%。人工合成的二苯乙烯衍生物，具有显著的雌激素生物活性，但不属于类固醇化合物。其中主要有乙烯雌酚，口服时，其活性比天然激素大的多。,具有雄激素生物活性的物质，主要是睾酮、脱氢异雄酮、4-雄烯二酮、雄酮等。睾酮是从男性睾丸组织分泌出来的，女性的雄激素是由肾上腺皮质产生的。在体内代谢过程中，睾酮被还原成雄酮、异雄酮和原胆烷醇酮。人工合成的甲睾酮、酮丙酸睾酮不存在自然界内。孕酮是由卵巢的黄体产生的，肾上腺皮质也能制造微量的孕酮。孕酮能促进子宫和乳腺的发育,帮助受精卵着床及胚胎正常发育。在临床上常用孕酮防止流产和子宫功能性出血.,第二节激素作用机制1、激素作用的历程如图2.5所示，激素分子从内分泌细胞产生直到在靶细胞发生作用，最后分解或排出体外经历许多过程，如激素分子的生物合成、活化、释放、转运、与受体结合、产生生理效应（如激活环酶系统、对基因的调控及合成蛋白质等）直到最后灭活。对于任何一种激素，基本上都经历着这些过程，但又各有一些各自的特点。在与靶细胞作用之前，激素信息分子虽然经过加工、运输甚至发生结构改变，但化学信息仍然一直由激素分子,本身携带着。当与靶细胞作用之后，激素就完成了其使命，随即灭活、降解或被排出体外。（1）生物合成激素在体内的生物合成都是在基因控制下进行的。合成途径大体上可分为由激素的结构基因通过转录和翻译形成和通过胞内存在的酶系催化合成两类。（2）释放释放是指激素从腺体细胞释放到胞外液或血液中。外界刺激和体内刺激都可影响激素的释放。激素的释放是激素信息传递过程中很重要的环节。激素释放到细胞外后，他们在血液中的排除速率都是恒定的。在胞外液或血液中，,激素的浓度对激发靶器官起着关键的作用。为此,只有通过调节激素的释放速度才能达到和维持一种具有效应浓度的阈值，因此激素的释放是一种极为精巧的控制过程。（3）运转激素释放后经过血液循环到达各自的靶细胞的过程称为激素的运转。较多的激素是经内分泌腺体周围的间隙液扩散到血液中，然后经过血液循环到达靶器官。而组织激素的靶细胞就在分泌细胞附近，激素只在细胞间隙液中局部扩散。（4）灭活激素的灭活是激素作用的终结。灭活,是指激素从血液中降解或清除，使血中激素活性降低，而激素的灭活有促使激素的合成和释放。激素的活性下降或破坏，是由于它们在组织中被酶解而发生结构变化，其代谢产物通过尿或胆汁排出。例如类固醇激素的灭活是与葡萄糖醛酸或硫酸结合，使之溶于水中，从尿液和胆汁中排出.所以可以把激素看成是内分泌细胞与靶细胞之间的一种信息流。这种信息流从本质上讲可以认为是这两种类型细胞的基因之间在细胞外进行通讯的物质流图2.6。靶细胞并不是激素信息流的终点,而是信息流的转换点。,二、激素受体1.受体的概念药物、神经递质和激素等活性物质产生生物效应必须先与靶细胞上某一特定部位结合。这一结合部位称为结合位点（bindingsite），也称为受点（receptorsite）；这一结合部位是存在于某一特异高分子上的，这一特异高分子就是受体（receptor）。我们可能分离提纯受体，但不能分离受点，这与酶可以分离却不能分离其活性中心的道理一样。凡是能够与特异性受体缩合并发挥生物效应的药物、递质或激素等活性物质统称为,配基或配体（ligand）。这种结合并非简单的钥匙与锁的关系，而是二者的构像发生相适应的改变,称为“诱导契合”（inducedfit）。从生理学意义讲,受体具备双重功能，一是从包围在细胞外的无数分子中识别和结合某种特异性的激素，二是把激素受体复合物的信息进行换能，从而改变靶细胞内原来存在的生化反应的速率以导致激素最终的生物效应。传统的激素受体概念是“靶细胞表面或亚细胞组分中的一种天然高分子，它可以识别有生物活力的激素并与其特异结合，生成的复合物能激活或开动一系列生物化学变化，从而导致激素最终的,生物效应”。传统的激素受体概念是“靶细胞表面或亚细胞组分中的一种天然高分子，它可以识别有生物活力的激素并与其特异结合，生成的复合物能激活或开动一系列生物化学变化，从而导致激素最终的生物效应”。也有观点认为那些存在于细胞上能结合识别激素（不一定能激活或根本不产生生物效应）的高分子，或者已从细胞上溶解下来，但仍能结合识别激素的高分子（又称可溶性受体）都可以定义为“激素受体”。后者强调了“结合识别”（bindingrecognition）。,（2）受体的类型与特性激素只能与特定的受体结合而发生作用，受体能识别该种激素，产生特有的生理效应。受体可以分为以下两种：一是含氮激素的受体，存在于细胞膜上，能与蛋白质或胺类激素相结合的糖蛋白的大分子物质成为膜受体（membranereceptor）；,二是类固醇激素受体，存在于细胞浆中的称胞浆受体（cytosolreceptor），存在于细胞核内的称为核受体（neuclearreceptor）。受体具有一下特性：(1)严格的结构特异性一种受体只能与一定构像的配体结合，结合是非共价的，所以是可逆的。(2)饱和性能结合激素的受体数目是有限的，随着生理状况的变化，受体数产生相应的增减。(3)组织特异性只有靶细胞才能对相应的激素发生反应。但是一种激素可以有几种靶细胞，反之，,一种靶细胞可受到不同激素的作用。(4)亲和力亲和力的大小与激素的正常生理浓度相适应。受体结合的亲和力受内环境pH值、温度和其他受体的影响。（5）受体与相应的激素结合后，能把激素信息转换成一系列生化过程，最终产生生理效应。（6）生理效应的强弱与激素-受体复合物的浓度成正比，其浓度是受体数目、激素浓度和亲和力的函数。三、激素的作用原理1.基本模式,图2.7是激素作用的简单模型。激素（H）进入靶细胞并且在在细胞核中与受体（R）相互作用，形成激素-受体复合物，然后通过复杂过程作用于DNA上，进行基因转录而产生特异性mRNA，通过转译过程合成产生各种生理功能的特异性蛋白质。2.类固醇激素作用模式类固醇激素要发挥生理效应必须经过两个步骤：一是激素与胞浆中特异性受体蛋白结合成激素-受体复合物；二是进入核内作用于基因表达。所以类固醇激素的作用常常被称为“两步作用机制”（two-stepmechanism），或称为“基因调,节说”（generegulationhypothesis）。类固醇激素的作用方式可用一个简单的模型表示,图2.8,这个模型的基本要点包括：类固醇激素（S）为小分子,其相对分子质量为300左右且为脂溶性，故很容易穿过细胞膜，在非靶细胞中不存在特异性受体。因此，类固醇激素能自由进出质膜，不可能保留在细胞内。类固醇激素通过被动扩散的过程进入靶细胞内，靶细胞质与受体蛋白（二聚体）相结合，受体的构像发生改变形成具有活性的激素-受体复合物，并向细胞核转移。胞浆受体以二聚体形式（AB）存在。A与B亚基分别与两分子的类,固醇激素结合。活性激素-受体复合物在一定条件下（如适宜的温度）被细胞核摄取，转变为核内激素-受体复合物。核内激素-受体复合物通过B亚基与染色质上的一种非组蛋白（酸性蛋白）结合，这样就使激素-受体复合物积聚在受激素控制的基因组区域内。只要B亚基结合于染色质接受部位后，调节亚基（A）就会从二聚体中解离出来，迅速解离为A和B两个亚基复合物。B亚基接受部位附近的基因就是A亚基的作用部位。A亚基复合物与染色质中的DNA结合。在它们二者的共同作用下，激活了DNA某一部位的摸板并使RNA,聚合酶与这段DNA结合以进行转录。由转录而产生的特异性mRNA转移到核糖体上，通过转译过程合成特异性蛋白。由这种特异性蛋白产生各种生理效应。现已证明，不同靶细胞上的同一类固醇激素的受体是完全相同的，不存在亚型。上述模型存在一定缺陷，但是仍然是解释类固醇激素作用原理的较好模型。第三节抗激素及其作用机制一、抗激素的概念抗激素（antihormone）泛指能在不同程度上对激素所诱导的反应产生拮抗或使其减弱的物质。,拮抗的机制和部位不同。拮抗作用包括：通过激素抗体的作用或抑制某种激素的促激素和释放激素降低血液活性激素的水平；干扰激素的合成、分泌和释放；改变激素在血液中结合与游离的比值；干扰激素与受体的结合；加速激素的代谢及降解速度。拮抗作用涉及的范围广泛,拮抗物的化学类型多种多样，主要的抗激素类型包括抗雄激素（类固醇和