布地奈德药学特性解析.ppt

布地奈德药学特性解析,F,O,HO,C=O,SCH2F,OCOC2H5,CH3,F,丙酸氟替卡松(FP),布地奈德(BUD),糠酸莫米他松(MF),CL,O,HO,C=O,cl,O,CH3,C,O,CL,O,HO,C=O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松(BDP),O,HO,C=O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,几种吸入性糖皮质激素的化学结构,C21位游离羟基,O,HO,C=O,CH2OH,O,O,H,C,H,C3H7,常见ICS药学特性比较,特性莫米他松BUDFPDEX,受体亲和力高(18)中(9.4)高(18)1,气道滞留率高最高高低,水溶性(mg/L)极低(8hND,HggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson2003,ICS的起效速度,水溶性对ICS起效的影响,EngelT,etal(1991),AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV1,ICS起效时间比较,布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时,ReichmuthDDrugsToday2001;37:300,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制(genomicmechanism)胞内受体,intracellularglucocorticoidreceptor,iGR经典途径起效较慢，通过抑制炎症反应而持续改善症状非经典机制非基因组机制(non-genomicmechanism)膜受体介导的特异性作用(mGR),抑制钙离子通路，减少cAMP，引起气道血管收缩，减少细胞分泌，从而快速改善症状非经典途径可在数分钟内快速起效,两种GR受体的比较,Powell,etal.1999Endocrine,与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3,提示,加大剂量,有利于ICS通过非经典途径快速起效,ICS的作用强度,各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于：,与糖皮质激素受体的亲和力靶组织的药物暴露量肺沉积率滞留时间,一个事实：,不同装置的不同微粒的输出量,0,10,20,30,40,50,60,设定剂量%,细的微粒量(18h,T1/2=2.8h,布地奈德在体内不同部位的酯化差异,2,6,24,1,10,100,1000,10000,Time(hours),气道粘膜浓度(pmol/g),*,PetersenH,etal(2001),布地奈德布地奈德酯氟替卡松,个体测量值*p0.001,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,影响ICS治疗作用和ADR的因素,治疗作用(局部)ADR(吸收)激素受体亲合力(F)激素受体亲合力(F)肺部沉积率(B)首过代谢率(F)气道滞留率(B)血浆半衰期(F),水溶性清除率表观分布血浆生物利用度药物(mg/ml)(L/h)容积(L)半衰期*(h)口服吸入BDP/BMP0.1NN0.1/6.530BUD14841832.81128氟替卡松0.046981814.46个月对患儿HPAA功能无明显影响,1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/L）,24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各组间P=NS,各组间P=NS,一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24)：400ug/d，布地奈德800组(n=24)：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24)：布地奈德800ug/d+维生素D500IU，对照组(n=24)：孟鲁司特根据年龄5mg或10mg口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。,雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标:型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响1,1.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology111:736-42.,Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2968pregnantwomenexposedtobudesonide,基于人群的研究2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,发生率,100000,10000,1000,100,10,女孩,30,1,出生身长(cm),35,40,45,50,25,20,65,55,60,EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.,怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长,数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德,50.8cm,50.2cm,100000,10000,1000,100,10,EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.,怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,3630g,3500g,妊娠期哮喘控制不佳会增加多种不良事件，包括早产、宫内发育迟缓、低体重、围产儿死亡和先兆子痫等；指南强调了妊娠期哮喘控制的重要性，并推荐吸入性激素作为中重度哮喘孕妇的一线治疗；布地奈德是唯一被FDA批准的妊娠药物分级为B级的吸入性激素,EnsioNorjavaara,etal.JAllerg