6-实验流行病学

第六章实验流行病学,ExperimentalEpidemiology,实验性研究分类,流行病学的研究方法描述性研究现况研究观察性研究个案调查、病例报告生态学研究分析性研究病例对照研究队列研究实验性研究临床试验现场试验社区干预试验理论性研究理论模型和计算机模拟流行病学理论和方法学研究,干预研究任务：改变研究对象的暴露因素，观察其结局效应。是验证假设的手段。,18世纪经典的人群流行病学实验研究JamesLindvitC与坏血病GeorgeBaker铅与腹绞痛GoldergervitB与糙皮病,1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）,实验流行病学定义,观察是指对自然现象或过程的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”或“安排”，即在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。实验流行病学是将满足实验目的的研究对象随机分成实验组（或不同水平的实验组）和对照组，由研究者人为控制给予实验组人群实验措施（或称干预措施），对照组（或几组）不给予该措施或仅给予安慰剂，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该实验措施是否有效及效果大小的研究方法。,研究人群,干预组,对照组,发生结局,不发生结局,实验流行病学研究原理示意图,随机分组,随访,现在,将来,发生结局,不发生结局,基本特征,1.前瞻性流行学实验研究是前瞻性研究，即必须直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究对象的观察不一定从同一天开始，但必须从一个确定的起点开始追踪。,验证假设能力最高,由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究、病例对照研究是在自然状态下进行观察，影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。,基本特征,2.随机化研究对象是符合某实验要求的特定总体的代表人群，并在分组时采取严格的随机分配原则。,基本特征,3.均衡性必须有平行的实验组和对照组，要求在实验开始时，两组在除干预措施以外的有关各方面具有可比性，这样实验结果的差异才能归于干预因素的效应。,基本特征,4.干预措施流行病学实验研究必须对实验对象施加一种或多种干预措施，作为干预措施可以是预防某种疾病的疫苗、阻断某疾病发生的某因素、治疗某病的药物或方法等。,伦理问题,主要类型-按研究对象划分,临床试验研究对象：临床病人药物和治疗方法的效果考核、评价随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT）预防实验(preventivetrial)研究对象：自然人群/亚人群人群中预防措施和策略的效果考核现场试验(fieldtrial)社区干预试验（communitybasedinterventiontrial）,主要类型-按基本特征划分,真实验(trueexperiment)前瞻、随机、均衡、干预（四大基本特征齐全）类实验(quasi-experiment)又叫半实验四项基本特征缺一不设对照组（不等于没对照，自身前后对照、已知对照）设对照组（设立对照但分组不随机）,实验性研究的组成,例如：观察某降压药的效果,（一）受试对象/实验对象,是处理因素作用的客体；正常人：人口统计学资料一致性；病人：人口统计学资料一致性；病情、病程一致；诊断明确；依从性好,（二）处理因素/干预因素,生物的、化学的、物理的；主动施加的、客观存在的。,（三）实验效应,是处理因素作用于客体所产生的反应和结局1.主观指标和客观指标2.特异性和灵敏性特异性反应指标鉴别真阴性的能力/减少假阳性率/排除干扰的能力/能将实际有病的人正确地判定为患者的比例灵敏性反应指标鉴别真阳性的能力/减少假阴性率/对外界反应灵敏/能将实际无病的人正确地判定为非患者的比例提高特异度，必然降低灵敏度，反之亦然,（三）实验效应,3.准确度和精密度准确度是观测指标与真实值的接近程度精密度是指重复观察时，观察值与均数的接近程度4.指标的观察为避免受试者和研究者主观因素的影响，可采用盲法,盲法,单盲：受试者不知道自己在哪个组双盲：受试者和研究者都不知道受试对象分在在哪个组三盲：受试者、研究者和资料处理人员都不知道受试对象分在哪个组,临床试验中设盲的必要性,医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度。,临床试验中双盲的必要性,病人方面：心理作用，知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答；影响病情。反应评定者：影响客观评价,29,双盲试验的困难,由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对对照进行许多次注射。不可行：手术与保守疗法的比较，手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现,30,实施过程-揭盲,1双盲试验的揭盲打开随机数字表信封,完成分析,得知试验组和对照组疗效的差别2三盲试验的揭盲（二次揭盲）第一次揭盲：打开随机数字表信封并分析,得知A药和B药疗效的差别第二次揭盲：打开A、B编码表信封,得知哪个是试验药，哪个是安慰剂3特殊情况下的揭盲-紧急破盲,五、实验性研究的基本原则,对照的原则随机化的原则重复的原则,（一）对照原则,具有可比性的两组，才能将组间差异归因为干预措施的效应1.安慰剂对照除了不含有效的药物成分外，剂型、大小、颜色、重量、气味、口味与实验药物一致目的：排除受试者的心理倾向前提：不损害病人健康,2.空白对照对照组不接受任何处理因素无法实施安慰剂对照时采用，如实验组是手术治疗、放射治疗、药物反应特殊3.实验对照施加于处理因素有关的因素如，高血压药物实验组20mg、对照组10mg,4.自身对照在同一受试对象身上进行如，身体对称部位、实验前后接受不同研究因素5.标准对照用现有标准方法或常规方法作为对照如，新的检验方法能否代替传统方法的研究,（二）随机化原则,每个受试对象有同等的机会被抽取或分配1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组,（1）简单随机分组（simplerandomization）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,优点是简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，当研究对象数量大时，工作量相当大，有时甚至难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。,（2）分层随机分组（stratifiedrandomization）分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：年龄、性别、学历等等分层因素的数量和分级：最小化原则，不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化,优点:增加组间均衡性，提高实验效率缺点:分组前要有完整的研究对象名单，也有简单随机分组的缺点。,（3）整群随机分组（clusterrandomization）,优点:简便易行，节约人力物力，多用于大规模调查。缺点:抽样误差较大，可比性难以保证。,通常以一个临床中心为单位随机分组,随机随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,（三）重复的原则,相同实验条件下，多次研究、多次观察1.整个实验的重复（重现性）2.多个受试对象进行重复（辨别个别情况）3.同意受试对象重复观察（例如血压测几次取均值）,六、实验流行病学研究设计与实施步骤,选择实验现场,1.现场人口相对稳定，流动性小，并有足够数量2.研究疾病在该地区有较高而稳定的发病率3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区4.较好的医疗卫生条件5.领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件,样本含量确定,影响样本量大小的主要因素1.干预措施实施前、后研究人群中研究事件（疾病或死亡）的发生率2.I型（）错误出现的概率3.II型（）错误出现的概率4.单侧检验或双侧检验5.分组数量,样本大小计算公式,第二节临床实验（Clinicaltrail）,研究对象：病人常用用途：评价实验药品、新疗效基本类型：1.随机对照实验randomizedcontrolledtrial（RCT）2.临床非随机同期对照实验3.历史性对照实验4.前后对照实验5.交叉对照实验6.序贯实验,2.临床非随机同期对照实验,研究对象接受何种治疗由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗而分组。优点是方便、简单，容易被医师和病人接受，依从性较高。缺点是难以保证各组间治疗前的可比性。治疗组和对照组在基本临床特征和主要预后因素方面分布不均，可能导致研究结果的明显偏倚。,3.历史性对照实验,比较现时给予试验药物治疗的一组病人结果与既往治疗的一组患同种疾病但未给予该药治疗的病人结果，以评价该药的疗效缺点是特别容易产生偏倚，不能保证两组病人的病情和所考核的药物以外的治疗是否具有可比性。亦不能排除目前所治疗病例结果的改善实际上是由于其它因素的作用而造成结论错误。,4.前后对照实验,即同一组病人先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效。在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物半衰期的57倍时间停止给药，作为洗脱期(washoutperiod)，然后开始第二阶段治疗，目的使第一阶段作用不致于影响第二阶段。优点：由于同一组病例先后作为治疗组和对照组而接受治疗，可确切判断每例患者对研究因素和安慰剂的反映，具有良好的可比性，结果的可靠性亦远高于不同病例组的前后对照研究。缺点：是每一例的研究期限延长一倍，病人的依从性容易受到影响。,5.交叉对照实验,是对两组受试者使用两种不同的治疗措施，然后相互交换处理措施，最后比较结果的试验方法。优点是每例病人先后接受试验组或对照组的治疗，消除了不同个体间的差异。随机分组可避免组间差异和人为选择偏倚，需要的病例数较少。缺点是应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如心肌梗塞)，及那些不许可停止治疗让病情回到第一阶段的疾病(如心力衰竭)等，都不能采用交叉对照试验。注意：两个阶段的治疗可能有重叠，故需要一个洗脱期，其长短依所选药物的半衰期和病种、病情而定。每阶段治疗期的长短受到限制，有些药物的有效性可能尚未发挥；整个研究观察期较长，不能避免病人的病情和观察指标的自然波动，病人的依从性不容易得到保证。,6.序贯实验,在试验前不规定样本量，患者依就医先后次序随机被分配到试验组或对照组，每试验一个或一对受试者后，直至出现规定的结果便及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性差异时，便可终止试验，做出结论优点在于可以避免盲目加大样本而造成浪费，较适合临床工作的特点，计算亦较简便。缺点是仅适用于单指标的试验。,临床随机对照实验,定义：RCT是在病人中进行的，通过比较治疗者与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究,1.药物临床实验分期,为确保新药临床实验的科学性、严谨性和规范性，药品实验严格遵循各项法规，并在进入临床实验前经过实验室和动物实验期临床试验：人体实验准备阶段期临床试验：正式实验期临床试验：扩大实验期临床试验：上市监测,2.病例报告表（CRF）,是临床试验中临床资料的记录方式它是按照实验方案所规定设计的一种表格文件，用以记录每一名受试者在实验过程中的数据一式三份，不同颜色表示，使用无碳复写纸复写,CRF实例,肠内营养支持是危重患者综合治疗的重要组成部分，许多危重患者存在不同程度的胃肠动力紊乱经鼻胃管管饲容易发生反流和误吸，促使吸入性肺炎、呼吸机相关性肺炎等并发症的发生，影响了肠内营养支持的实施与效果。为了尽量避免经胃喂养导致的并发症，尽早开始肠内营养支持，有必要置入幽门后肠内喂养管,二、基本特征,(一)临床随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究：对随访的起点应有明确规定。(二)干预(intervention)：干预措施(治疗或预防措施)须确实对人体无害。(三)必须有正确的实验设计：须设立对照组，两组应具有均衡性。(四)不能强迫病人，只能鼓励病人接受某项新的治疗而停用任何可能干扰其疗效观察的其他治疗。,三、主要用途,四、应注意的问题,1.依从性是指患者执行医嘱的程度。2.临床不一致性临床医生在工作中经常发生临床意见分歧3.安慰剂效应是一种正向心理效应，表现为使用安慰剂的对照组超过了比完全不给药组的好转情况，并非安慰剂具有治疗效果,4.向均数回归（regressiontomean）这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象。高尔顿在他的表兄达尔文的影响下，开始对遗传学感兴趣，他在伦敦成立了一个生物统计实验室，收集了很多人的身高、体重等数据。如果从遗传角度，父亲身高较高的话，可能儿子身高也高，如果一代一代传下去，会不会出现两极分化的现象呢？高尔顿对收集的数据进行了整理，结果发现并非如此。如果父亲很高，往往儿子身高较低；如果父亲身高很低，儿子可能身高更高。由此，高尔顿提出了“向均数回归”这一说法。这也是近代回归分析的起源。,60,实验性研究的优缺点,1)优点：实验性研究是检验因果假设最有说服力的一种研究设计。可比性好，基线一致防止选择性偏倚好高质量的实验性研究是系统评价的可靠资源,61,2)缺点：实验性研究的主要缺点是应用的普遍性差。实验性研究需要严格地控制附加变量。但是许多护理研究的问题较难有效地控制附加变量，因此降低了在护理研究领域应用实验性研究的普遍性其次由于：伦理方面的考虑，很难做到完全应用随机的方法分组。第三是在实际由于种种原因，难以找到完全相等的对照组而使实验性研究的应用受到限制。代表性及外在真是性有局限性,实例,莫沙必利治疗功能性消化不良的随机双盲对照研究枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物。本临床试验为了观察莫沙必利用于治疗功能性消化不良的疗效及安全性。,1、研究设计：,本研究为新药期临床试验，采用随机对照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属中山医院伦理道德委员会批准。参加单位包括上海中山医院、瑞金医院、山东省立医院、青岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学第一附属医院。,2、病例选择：,研究对象为功能性消化不良者。入选标准：年龄1865岁；具有早饱或上腹胀症状2级或以上并持续时间4周；试验前4周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消化性溃疡；B型超声检查排除肝胆道系统疾病；试验前48小时内停用影响本试验的抗胆碱药物、解痉药和其他胃动力药物；患者及其家属知情并同意接受本试验。排除标准为：妊娠或哺乳期妇女；伴有其他严重疾病患者；合并精神疾病或严重神经官能症患者；不能表达主观不适症状者；合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物者。用药过程中出现其他严重疾病或出现严重不良反应者按剔除处理。,3、随机化分组,采用区组随机化方法，以每4例患者为一区组，通过计算机获取随机数字。患者按进入先后获得编号，接受相应的药物。试验组：枸橼酸莫沙必利片，5mg/片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照组：多潘立酮片，10mg/片，西安杨森制药有限公司生产。,4、干预方法,给药方法：试验组和对照组相同，每天3次，每次1片，餐前口服，疗程4周。为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由一名统计师制定随机区组表，将随机区组表交给药品管理者，在地区卫生机构监督下，将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上的分组分别贴上编号。患者和临床医师都不知道所给药物的分组情况。全部病例完成随访后，将原始资料输入计算机并核对无误后破盲。,5、样本量的估计：,根据类新药期临床试验的要求，病例数不少于200例。考虑到失访和中途可能退出试验的人数(控制在10%范围内)，估计需要入选病例数216例，其中试验组108例，对照组108例，由参加本项研究的6家医院完成。,6、资料收集：,(1)登记病例的一般资料。(2)病例在入选和治疗结束时进行血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂检查并记录。(3)病例在入选时进行胃排空检查(4)治疗过程中任何新出现的其他症状均需以不良事件记录，需详细描述出现时间、严重度、是否影响工作以及是否停药。严重不良反应需及时与研究负责人员联系并得到相关的处理意见,7、疗效评价：,(1)症状评价：以早饱和上腹胀为主要评价指标，同时结合上腹痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、烧心等。痊愈为治疗后症状完全消失；显效为治疗后症状改善2个等级但未完全消失；有效为治疗后症状改善1个等级但未完全消失；无效为症状加重或无变化。症状积分评价按全部症状积分之和评价，比较两组治疗前后积分下降幅度。(2)胃排空评价：以标准餐后4残留率为评价指标。,8、病例的依从性,受试对象均需知情同意，包括对本试验的意义、目的和方法的了解，以及药物的性能、药效和可能出现的不良反应，并签署知情同意书。研究者尽可能在各方面为病例提供方便并做详细解释，以增加依从性。因故未完成治疗、中断治疗者需详细记录。根据药片返还数确定病例服药依从性(病例实际服药数占规定服药数的百分比)。,9、统计学分析,将全部数据输入计算机，应用SPSS统计程序处理资料。计数资料采用2检验，计量资料采用t检验，症状疗效(等级资料)比较采用秩和检验(中心效应校正)。残留率资料通过平方根反正弦转换使资料正态，两组比较采用t检验。,10、结果,1、两组病例入选资料：两组病例在入选时一般资料具有可比性，消化不良症状分级比例相