高血糖对糖尿病并发症的影响.总结

高血糖对糖尿病并发症的影响摘要：生活中，人体因为很多因素会导致高血糖症状，比如不良的生活习惯，一些应激状态以及糖尿病等。长期高血糖会对人体各组织和器官造成严重伤害，诱发多种并发症。高血糖的毒性作用可以加重糖尿病的发病程度，高血糖是糖尿病并发症的主要原因。本文对高血糖与糖尿病、高血糖与糖尿病急性并发症、高血糖与慢性并发症等几个方面简要综述高血糖对糖尿病并发症的影响。关键词：高血糖；糖尿病；糖尿病并发症导致高血糖的原因多种多样。人在应激状态下或情绪激动、紧张，一次性使用过多糖类物质等时会造成短暂的高血糖状态。不良的饮食习惯以及空气污染也会造成高血糖，而也有的高血糖情况是由其他疾病如冠心病引起。当然，造成长期高血糖主要原因是由于遗传和环境因素引起的体内代谢紊乱的糖尿病。而高血糖则又成为多种糖尿病并发症发生及病理变化的主要原因。接下来本文将对高血糖与糖尿病关系，高血糖与糖尿病急性并发症，高血糖与慢性并发症等几个方面来对该课题做一个综述。1高血糖与糖尿病：1.1高血糖不等于糖尿病： 高血糖跟糖尿病关系密切，但高血糖不等于糖尿病，大量摄入糖类也不是糖尿病的病因。高血糖是指体内血糖值高过规定时的症状，引起高血糖的原因多种多样。人体在应急状态下，比如情绪紧张、激动，神经内分泌失调，抗调节激素、细胞因子，如胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺、肿瘤坏死因子-和白细胞介素-1 的大量分泌可导致应激性高血糖。不良的饮食习惯，如摄入大量脂肪和高热量的食物也可导致血糖升高。城市中的空气污染，导致空气中负离子减少也会使人们的血糖升高。一些疾病如冠心病也会导致高血糖。短期内的高血糖对于正常人来说，不会造成很大的影响，但若长期高血糖则会给机体造成很大的伤害。1-4糖尿病发病的原因很复杂。糖尿病不是一种单一的疾病，而是一组内分泌、代谢综合症，以高血糖为主要特征。糖尿病一般都有遗传背景，和环境因素的共同作用下，胰岛素分泌绝对或相对不足所引起高血糖。而糖尿病代谢紊乱综合征主要由高血糖引起。1型糖尿病是由于环境因素导致胰岛细胞受到自身免疫系统的攻击，导致胰岛素分泌不足引起，治疗依赖胰岛素5。2型糖尿病为吸收血糖的周围组织，如肝脏，肌肉和脂肪细胞对胰岛素敏感性降低而导致 6 - 7 。因此高血糖是糖尿病的主要特征，但高血糖并不等于糖尿病。1.2高血糖与糖尿病的病理变化： 在体内血糖水平的调节激素中，胰岛素起着重要作用，是唯一的降糖激素。反过来，血糖水平又是胰岛素分泌调节中最重要的因素。在2型糖尿病发病前中期，由于胰岛素作用的靶细胞，亦即吸收血糖的外周细胞对胰岛素的敏感性下降，产生胰岛素抵抗，导致机体内血糖浓度升高。升高的高血糖又持续刺激胰岛B细胞，同时抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，大量胰岛素分泌，造成体内高胰岛素血症8。高胰岛素血症是2型糖尿病的标志之一。高胰岛素血症可损伤血管内皮细胞，引起血小板凝集，导致血液容易凝集。高比例的胰岛素可以刺激胰岛素抵抗着的交感神经系统，使血管痉挛，促使原发性高血压的发生。同时，心脏也会殃及，造成心室结构异常，心脏功能减退甚至衰竭。高胰岛素血症是高血压、高血脂和脑卒中等多种疾病的共同发病基础9。长期高血糖还会使胰岛B细胞收到损害，其作用机理为：高血糖持续刺激胰岛B细胞，胰岛素的合成与释放，最终胰岛B细胞内胰岛素贮存减少，致使胰岛素分泌量减少。长期高血糖刺激( 60 天 )还导致胰岛B细胞的分裂增殖受到抑制，从而使胰岛B细胞的总数量减少。慢性高血糖还会导致胰岛素抵抗。高血糖会使葡萄糖转运系统失去敏感性，还会激活已糖胺途径，致使机体对葡萄糖的摄取减少，还可导致肌糖的合成减少。高血糖糖会使脂肪细胞肥大，膜胰岛素受体密度降低10。其作用表现为胰岛素促进葡萄糖进入脂肪细胞合成脂类、抑制脂肪分解的作用减弱，血游离脂肪酸增高。胰岛素可致高血糖，而高血糖又可加重，这种恶性循环可促使胰岛B细胞功能恶化。体内长期高血糖还会会对身体各个组织器官产生腐蚀作用，致使身体各器官组织发生病变，这是糖尿病并发症发生的主要原因。2高血糖与糖尿病并发症：2.1高血糖与糖尿病急性并发症： 2.1.1高血糖与酮症酸中毒症： 酮症酸中毒症是糖尿病最常见的急性并发症，其发生原因为：在糖尿病的背景下，1型糖尿病胰岛素停止使用或剂量不足，2型糖尿病患者因感染、饮食不当以及心肌梗塞等情况下，胰岛素对抗性分解代谢激素如胰高血糖素、儿茶酚胺、可的松、肾上腺素和生长激素等分泌增多。以上的一系列变化是肝糖原的和蛋白质分解的增强，蛋白质分解的氨基酸增多，使血氨基酸量增多，进入肝脏后糖异生加强，导致体内血糖浓度的升高。同时，脂肪大量动员，血脂进入肝脏，在胰岛素缺乏的情况下，细胞内葡萄糖氧化受到阻碍，三羧酸循环障碍，脂肪分解持续亢进，而合成减少，导致大量酮体进入血液，肝脏外细胞又吸收不了这些血酮。当血酮浓度达到70mg/dL时，组织酮代谢能力几乎耗竭，从而形成高血酮症，而体内的碱贮藏量却下降，发生酸中毒。血液中高血糖和高血酮会导致细胞外液渗透压升高，细胞内液外渗，发生细胞内脱水，渗透性利尿的尿糖和尿酮的情况则加重血容量降低，使肾功能受损，加重酸中毒。酮症酸中毒还可导致电解质从细胞中外溢，从肾脏排出，而机体严重脱水的情况下，血液中反而会出现高血钾的情况，机体的电解质代谢紊乱。酮症酸中毒并因此发生一系列并发症如休克，昏迷等11-14。在酮症酸中毒的病理变化过程中，高血糖是引起的细胞脱水代谢性酸中毒的重要原因。高血糖是酮性酸中毒的重要特点，在症状中促进起病理变化10。2.1.2高血糖与非酮症高渗综合征： 非酮症高渗综合征的临床特点就是高血糖和高血钠。血糖浓度一般高于33mmol/L，血钠浓度一般高于150mmol/L。由此造成的细胞外液渗透压过高则超过340mmol/L。一般无明显的酮酸中毒现象，因此称作非酮症高渗综合症15。非酮症高渗综合症的直接原因是高血糖和高血钠。引起高血糖的因素有多种，包括感染、手术、创伤、分娩等应激状态下，机体内源性拮抗胰岛素的激素如儿茶酚胺、皮质醇、生长激素等的分泌，导致内源性葡萄糖浓度增高；外源性的如静脉注射、饮食摄入的葡萄糖负荷增多；随意终止降糖药物或使用升糖激素；原发性脱水如严重腹泻、呕吐、中暑等。严重脱水可继发高血钠症状，再者应激状态和脱水所致的血容量降低的情况下，机体可诱发醛固酮和皮质醇增加从而引起钠潴留而加重高血钠状态。高血钠和高血糖的情况下，细胞外液渗透液升高，一般超过340mmol/L，高的甚至高于500mmol/L以上，使细胞内的水分大量外溢，同时，高渗状态可导致持续性的渗透性利尿，造成细胞内外共同脱水。渗透性利尿还会是机体的电解质丢失，造成机体电解质代谢紊乱。高渗和高血钠还会使肾小管横纹肌细胞内钠离子增多，使其渗透压升高，从而破坏横纹肌细胞细胞膜。加之脱水和低血压导致的横纹肌细胞肌细胞肿胀，细胞膜通透性减低，缺氧以及ADP缺乏，使横纹肌细胞溶解，溶解后的释放的肌红蛋白沉积于肾小管，使肾小管阻塞受损。遂发生急性肾小管坏死。非酮症高渗综合症因以上的病理变化导致脱水、休克、低血压、电解质紊乱及意识昏迷等一系列严重后果16-17。非酮症高渗综合症的发生原因是细胞外液及其高的血糖浓度，有报告最高的可接近55.5mmol/L，也称作“糖血症”或“蜜糖血”。是极其严重的代谢紊乱病。2.1.3高血糖与糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒是指在糖尿病的背景下，体内乳酸积蓄而导致的乳酸性酸中毒，多发于老年糖尿病患者。正常人安静时静脉血乳酸含量为0.41.4mmol/L，血液乳酸的浓度取决于糖酵解速率和乳酸被利用的速率，当血液中的乳酸浓度大于2mmol/L时，可发生乳酸性酸中毒18。糖尿病是引发乳酸性酸中毒的常见病。 但是，在糖尿病的情况下，由于相对或绝对缺乏胰岛素导致丙酮酸脱氢酶受到抑制，加之NAD+的缺乏，使丙酮酸大量转化为乳酸。加上高血糖引起的脱水也可加重乳酸的代谢障碍。其他的感染或者糖尿病急性并发症也可导致血乳酸浓度的升高。而糖尿病慢性并发症也是乳酸性酸中毒发生的重要原因。糖尿病慢性并发症如心脑血管疾病，糖尿病肾病等会使机体一些组织器官的血液灌注不良或者局部缺氧。血红蛋白糖基化水平升高，血红蛋白携带氧的能力下降，可造成局部缺氧。缺氧状况下，细胞线粒体内的丙酮酸进入三羧酸循环的代谢过程就受到抑制，无氧糖酵解程度升高，造成血液乳酸的浓度升高19-21。严格意义上，高血糖与乳酸性酸中毒没有直接的关系。但是，糖尿病背景下，高血糖对机体的腐蚀损坏会导致乳酸性酸中毒的发生。治疗高血糖时，尤其要注意药物服用，尤其是双胍类降糖药物，它能增加无氧糖酵解的程度，导致血乳酸增多，造成乳酸性酸中毒。2.2高血糖与糖尿病慢性并发症： 糖尿病慢性并发症包括三类：糖尿病大血管并发症、糖尿病微血管并发症以及神经病变。糖尿病大血管并发症指在高血压、动脉粥样硬化等基础上发生的脑血管、心血管以及其他大血管尤其是下肢血管的病变，表现为心脏病、脑卒中以及肾部疾病等。微血管并发症指有微血管病变所指的心、眼、肾等的疾病。神经病变包括负责感官的感觉神经，支配身体活动的运动神经，以及司理内脏、血管和内分泌功能的自主神经病变等。糖尿病慢性并发症有多种，但是2004年，根据美国科学家Brownlee在美国糖尿病协会年会上的演讲，糖尿病慢性并发症有共同的病理生理基础：氧化应激水平增高导致的超氧化物产生过多。氧化应激通路的活化又激活了传统所认为的4条经典损伤通路：多元醇旁路激活、蛋白激酶C激活、蛋白质非酶糖化和己糖胺通路。而高血糖在众多通路中都扮演了主要角色。2.2.1糖尿病慢性并发症的共同机制： 高血糖可导致细胞线粒体的三羧酸循环过程中产生大量的反应性氧族（ROS），如氧化氢 (H202)、超氧阴离子(02)、羟根(OH)等。Du等人在研究中发现，三羧酸循环在高血糖情况下代谢加快， 产生大量电子，使线粒体内膜两侧质子梯度升高，跨膜电位也随之升高。当超过一定阈值时，ROS的产生就会大量增多22。Brownlee在高血糖状态下，用抑制剂抑制丙酮酸进入线粒体，就能抑制ROS的产生，证明了活性氧族的源泉就是三羧酸循环23。再者高血糖本身也可导致葡萄糖在金属催化剂的催化下发生自身氧化，产生ROS。由于高血糖对机体的看氧化机制产生损伤，也间接地升高ROS的量。同时，由氧化应激所激活的几个下游通路也会反过来促进ROS的增加，形成恶性循环24。这就是高血糖促进ROS产生的机制。高血糖引起的氧化应激水平升高是下游四个经典途径启动的共同机制，氧化应激是通过以下方式来启动四个经典的血管损伤途径的：ROS的增多，ROS可灭活NO，结合生成一种具有强氧化剂作用的物质过氧化亚硝酸（ONOO -），从而损伤线粒体DNA，激活DNA修复酶多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)，PARP的激活时细胞内的NADP+消耗殆尽，致使糖酵解速度减慢，电子传递受损及ATP 缺乏，抑制糖酵解的关键酶磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)，糖酵解途径受到抑制，糖酵解的中间产物增多。在高血糖状态下，醛糖还原酶的激活增多，是多元醇通路被激活；过多的丙糖可转化为甲基乙二醇，该物质是糖基化中末产物（AGEs）的前体物质，进而生成糖基化中末产物；6-磷酸果糖的增加可激活己糖胺途径；而磷酸二羟丙酮的增加，来源于葡萄糖的二脂酰甘油(DAG)从头合成增加，激活蛋白激酶C(PKC)途径。在此过程中，线粒体内膜上呼吸链上的活性氧增加是整个过程的始动因素，DNA修复酶的激活是关键步奏，而抑制磷酸甘油醛脱氢酶是整个激活机制的一个前提。应用一种小分子的线粒体氧化磷酸化解偶联剂，羰基氰化物m-氯酚腙，可以使高血糖诱导的PKC、山梨醇、AGEs和NF-kB作用均被抑制。糖尿病肾病患者其单核细胞NF-kB的结合活性与白蛋白尿的严重程度显著相关。体内ROS的增多会导致及高血糖会导致机体抗氧化体系受到损伤。当使用抗氧化剂治疗时，可发现高血糖诱导产生的NF-kB作用明显受到抑制。口服抗氧化药物维生素E可以治疗糖尿病患者的视网膜血液流动异常以及改善肾功能作用25- 27。这些研究均证明了线粒体活性氧的增加是激活糖尿病几种传统损伤通路的共同机制。同时，活性氧的大量产生本身也会对机体造成伤害。ROS可引起作用细胞的直接受损，其中就包括胰岛细胞和内皮细胞28。另外，ROS还可抑制一氧化氮的作用。内皮细胞可产生的NO，是一种内源性血管扩张剂，在维持血管内皮功能方面有重要作用。NO是由NO合酶催化L-精氨酸产生。高血糖状态下，超氧阴离子可以激活iNOS（一种NO合酶亚型）的表达增多和活性增强，从而使NO的合成增多。但是，超氧阴离子又可以与NO结合生成过氧化亚硝酸根离子，使NO的作用受到抑制。过氧化亚硝酸根离子有极强的氧化性，可以直接损伤DNA，直接使细胞死亡。过氧化亚硝酸根离子也可能通过消耗过多的锌离子，使 eNOS（另一种NO合酶亚型）呈解偶联状态，促进超氧阴离子的生成。过氧化产物还可以氧化脂质，如低密度脂蛋白，形成氧化型低密度脂蛋白，破坏单核细胞的胞吞特异性，使单核细胞吞入大量的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞，这是血管动脉粥样硬化的关键29。氧化应激共同机制的学说是近年来糖尿病研究的重大突破，由此造成的血管病变是糖尿病成为危害人类健康的世界性病症的主要原因。2.2.2多元醇旁路激活： 多元醇通路是指一族醛糖还原酶所进行的一系列酶促反应。指葡萄糖经醛糖还原酶作用还原成生成山梨醇、再经山梨醇脱氢酶的作用氧化成果糖的过程。由于醛糖还原酶对于底物的特异性要求不高，还可以还原其他的多元醇，因此又被称作多元醇途径。醛糖还原酶多存在于神经、视网膜、晶体、肾小球和血管壁等不依赖于胰岛素来降低血糖的组织中，而这些组织的葡萄糖浓度又随着血液中的葡萄糖浓度变化而变化。由于醛糖还原酶的米氏常数在正常细胞中很高，因此正常血糖浓度下没有活性，但是高血糖浓度就可以激活该酶。高血糖状态下，山梨醇和果糖在细胞中积聚，细胞膜本身山梨醇的通透性极差，因此会形成高渗状态，造成细胞损伤30。如糖尿病性白内障即由此所导致。再者，醛糖还原酶活化，造成NADPH的消耗，转化为 NADP -，NADPHNADP -比值降低31。NADPH 是谷甘胱肽还原酶的辅酶，促使氧化型谷甘胱肽转化为还原型谷甘胱肽，机体中维持还原型谷甘胱肽与氧化型谷甘胱肽的比值极为重要。而当NADPHNAD+ 比值降低时，谷甘胱肽的还原型与氧化型之比也将降低，从而使机体的抗氧化能力减弱32。 在非胰岛素依赖的组织中，葡萄糖由于与肌醇的结构相似，可以竞争性抑制机体对肌醇的吸收；山梨醇浓度的升高也可以使肌醇浓度受到抑制。肌醇是合成磷脂酰基醇等磷酸肌醇的原料，磷酸肌醇经磷脂酶C催化生成二酰甘油和三磷酸肌醇，二者是而酰甘油-蛋白激酶C和三磷酸肌醇的激活途径。因此，高血糖和高山梨醇可影响到细胞信号转导。高血糖激活细胞内PKC和PLA2(磷脂酶A2)通路，可使花生四烯酸和PGE2合成的增多。综上所述的原因，使Na+-K+-ATP酶活性受到抑制。Na+-K+-ATP酶活性降低是糖尿病血管生理病变的重要生化基础。该酶受到抑制，使细胞膜Na+离子泵受到影响，从而导致细胞内Na+离子浓度升高，抑制了神经细胞信号传导过程中的去极化，影响神经传导速度。这是糖尿病导致的周围神经病变的重要原因。同时，Na+离子浓度过高还可导致细胞内出现高渗状态，导致水肿，在神经细胞中还会导致轴索和胶质的结合，导致脱髓鞘疾病，影响神经细胞传导。糖尿病早期肾小球过滤率升高，小血管平滑肌张力增加，糖尿病视网膜病变及晶体病变均与Na+-K+-ATP酶的活性受到影响有关33-34。2.2.3蛋白激酶C的激活： 蛋白激酶C（PKC）是广泛存在于人体的组织细胞中，有多种亚型的丝氨酸和苏氨酸激酶，是一种重要的蛋白激酶，可以使细胞内多种受体和酶磷酸化，激活多种作用因子受体，构成重要的信息网络，调控一系列的生理生化过程35。由于血管内皮细胞一般是非胰岛素依赖降血糖的细胞，因此细胞内的葡萄糖糖浓度随着血管中的血糖浓度上升而升高。高血糖情况下，细胞内的己糖激酶活性受到抑制，而糖酵解的途径却在增加，导致糖酵解的中间产物3-磷酸甘油醛合成增多，三磷酸甘油醛在3-磷酸甘油的刺激下，从头合成二酰基甘油（DAG）增多。增多DAG可激活多种亚型的蛋白激酶C，是蛋白激酶C活化的主要原因。在高血糖状态下激活的蛋白激酶C属于病理性活化，过度的蛋白激酶C活化会造成机体的多种病理性损伤36。细胞内蛋白激酶C通路参与了血管一系列功能的调节，如舒张和收缩的反应、基底膜更新、内皮细胞通透性、内皮细胞生长、增殖、新生血管增殖、血液流变学和血凝机制等），以上的各种功能的生理病变是糖尿病血管并发症的重要基础和生化机制。蛋白激酶C的活化可引起转化生长因子-表达。转化生长因子是重要的调节细胞外基质生长的影子，刺激蛋白聚糖和胶原的基因表达并减少基质蛋白水解酶的合成。因此转化因子-的过量表达可以是血管基底膜增厚。该酶的激活还可以是血管内皮生长因子表达的增加，从而使血管新生和血管通透性的增加。如上所述，该酶的激活还可以影响Na+-K+-ATP酶的活性，造成一系列的病理损伤。在糖尿病早期，蛋白激酶C还可以激活磷 脂酶A2，磷脂酶A2催化磷脂酰胆碱分解产生花生四烯酸，使两种前列腺素PGE和 PGI的合成增多，在此作用下，血管舒张型增大，导致血管通透性增加。蛋白激酶C的活化可以抑制NO合酶的的活性，使NO合成减少，同时，由NO介导合成的cGMP减少，引起高血糖或糖尿病状态下的血流动力学的改变。蛋白激酶C可以增加血小板衍生因子的大量分泌，增加凝血酶元激活因子抑制因子的含量和活性，促进了糖尿病人病人高凝、低活性纤溶和高血粘度的发生和发展37。2.2.4蛋白质非酶糖化： 葡萄糖以及葡萄糖通过糖酵解途径、戊糖磷酸途径、多元醇途径等形成的多种单糖均为还原型单糖，都可以与蛋白质发生非酶糖化38。非酶糖化就是还原糖与蛋白质的氨基酸之间发生结合，该反应在正常机体中即有发生，并随着年龄的加剧而增加，不过在正常机体内的发生是很少的，且机体有清除功能。正常时，机体通过酶促反应降解和清除 非酶化产物，一些组织器官如肝脏细胞的巨噬细胞和血管皮细胞可以摄取、吸收并清除非酶化蛋白产物。但是，在高血糖状态下，非酶化蛋白产物的生成大于清除，导致非酶化蛋白产物在机体中的积聚，且糖基化终末产物有很强的稳定性，从而对机体造成伤害。在糖基化过程中，葡萄糖先与蛋白质多肽链中的N端氨基或者赖氨酸残基上的-氨基团间在非酶催化下发生亲核添加聚合反应，亦称作Maillard反应，形成Schlff碱。后者在经过缓慢的化学重排等一系列过程，最终形成稳定的、不可逆的糖基化终末产物AGEs。蛋白质非酶糖化的程度取决于高血糖的浓度和血糖浓度持续的时间。在高血糖状态下，机体许多蛋白质如血红蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白、神经蛋白、晶状体蛋白、细胞外基质蛋白均可以发生非酶糖化39-40。非酶糖基化产物可以对机体产生以下的几种损伤：蛋白质过度糖基化可以导致蛋白质本身结构、功能以及生物活性的改变。血红蛋白发生糖基化后，改变了真正的电荷状态，与2.2-磷酸甘油结合下降，血红蛋白的亲氧能力下降，使部分组织缺氧。胶原蛋白过度糖基化后，使血管膜上呈负离子状态的成分减少，使血浆蛋白对带负电荷的蛋白质如白蛋白的排斥能力减弱，这被认为是蛋白尿的原因。蛋白质糖基化还会使免疫蛋白的免疫功能下降。而研究最多的是糖化低密度脂蛋白（LDL）的对血管的伤害作用。糖化过程可发生于LDL的载脂蛋白B和磷脂成分,引起LDL清除功能异常和增加其对氧化修饰的敏感性。糖化LDL的水平与血糖水平呈正相关。在体内，糖化LDL可以是本身的LDL受体对其识别能力减弱。LDL的清除减弱。而人的单核巨噬细胞却能够很好的识别糖LDL。但巨噬细胞吞噬糖化LDL不是由LDL受体介导的,而是通过高容量低亲和受体途径实现的。因此,糖化LDL不能很好地被特异的LDL受体识别却被巨噬细胞表面非特异的清道夫受体识别。从而无限地被巨噬细胞所吞噬。形成泡沫细胞，被认为是细胞内胆固醇脂积累过多和动脉粥样硬化的重要机制。另外，糖化的LDL还更容易被氧化。AGEs通过受体介导使机体细胞发生生理变化。AGEs的受体（RAGE）存在于多种与动脉粥样硬化有关的细胞膜上。在正常机体中，RAGE的表达很低，但是在一些病理条件下，RAGE的表达增加，这与AGEs的积累有关。AGEs与RAGE结合可引起多种病理变化：氧化应激，诱导转移因子NF-B和血管细胞黏附因子-1转录，内皮表面对单核细胞黏附性增强,进而单核细胞向内皮下迁移;内皮屏障功能受损,内皮细胞层通透性增加,脂质进入内皮下。单核-巨噬细胞与AGEs反应引起一些介质的产生,如白介素-1、肿瘤坏死因子-、胰岛素生长因子I等,这些细胞因子在血管动脉粥样硬化的发生过程中起重要作用41-42。2.2.5已糖胺通路增加： 已糖胺途径是一条正常的糖代谢途径，但是正常情况下比例极低。在高血糖情况下，该代谢通路增加，形成大量的终产物，最终对机体产生损伤。其具体反应途径为：葡萄糖经葡萄糖激酶、变位酶及该途径限速酶6-磷酸果糖转氨酶一系列催化生成6-磷酸葡萄糖胺，再在UTP参与下经乙酰化作用形成终产物UDP-N-已酰葡萄糖胺(UDP-N-GlcNAc)。还存在旁路激活途径即葡萄糖胺可直接借助葡萄糖转运体和葡萄糖激酶生成终产物UDP-N-GlcNAc，而不受限速酶GFAT的制约。而UDP-N-GlcNAc是糖基化的重要供体，是蛋白质和脂质糖基化，从而影响其功能。另外，在一些非胰岛素依赖组织中，该通路的激活还可以一些细胞因子的表达，这些细胞因子参与了氧化应激损伤10 26。3总结：人们在正常生活中会因为各种各样的原因导致高血糖现象，而糖尿病中，由于胰岛素的绝对缺乏或者胰岛素抵抗，高血糖是必然的结果。高血糖会引起直接的物理性高渗和化学激活的生理病变，有加重直接导致糖尿病急性并发症。高血糖还会引起微血管内皮损伤，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒缩功能障碍，微血管瘤及微血栓形成和血管闭塞导致的微循环障碍。由于微血管遍布全身各个组织器官，所以糖尿病所致的微血管病变也很广泛，主要表现为糖尿病肾病、糖尿病眼部病变、糖尿病心脏病、糖尿病大血管病变、糖尿病皮肤病、糖尿病性病糖尿病性胃肠病、糖尿病外周神经病变等。是糖尿病致伤致残的主要原因。糖尿病大血管病变及神经病变的基础也还是大血管和神经上的微血管病变43。长期高血糖会给人类身体造成巨大的损伤，因此在日常生活中，健康人尤其要注意平时的生活习惯，避免高血糖的发生；而糖尿病患者则应该尤其注意血糖浓度的控制，杜绝或者延缓糖尿病并发症的发生。参考文献：1 郭延召，许樟荣.应激性高血糖的临床研究进展J.中化老年多器官疾病杂志.2011, 10（4）：293295.2 韩萍，张薇.非糖尿病性高血糖的临床处理与评价J. 中国实用内科杂志2005, 25（4）：290293.3 Mc Gowen KC,Malhotra A,Bistrian BR.Stress-induced hyperglycemiaJ. 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