糖皮质激素的临床应用.ppt

糖皮质激素的临床应用,临床药师：小寒郑州市第七人民医院,两大主题,糖皮质激素的分类及药理特性糖皮质激素的不良反应及应对措施,肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國MayoClinic,糖皮质激素的问世-一个新的治疗时代的开始,賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞爾大學,亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國MayoClinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上具有里程碑意义,1950诺贝尔生理/医学奖,糖皮质激素的定义,糖皮质激素（Glucocorticoid,GC）化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是氢化可的松。,肾上腺皮质的结构及分泌,束状带：糖皮质激素/氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,糖皮质激素的调节,内源性糖皮质激素的昼夜节律,刺激内源性糖皮质激素合成和分泌,抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL-1,IL-1,IL-8等上调抑制炎症因子TGF-,IL-10、IL-10R,IL-1R抑制NF-B，抑制烷酸产物，降低血管通透性免疫抑制抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面,糖皮质激素的作用机制,糖皮质激素的分类,短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治,内源性糖皮质激素,可的松氢化可的松,2020/6/5,10,10,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,2020/6/5,11,11,不同糖皮质激素制剂的比较,免疫抑制强度和抗炎强度无相关性,甲泼尼龙的分子结构特点及意义,C1=C2双键增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加C6甲基化迅速起效C9未氟化HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化无需肝脏转化，减轻肝脏负担,中效激素：甲泼尼龙,甲泼尼龙对HPA轴的抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,隔天服用甲泼尼龙后体内糖皮质激素分泌节律与生理状况基本一致,长效激素：地塞米松,等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时间达48小时之久,激素使用方法,长时间使用激素（如肾病、抗风湿治疗），每日一次，在上午8时，即激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用短期使用激素（一般不超过2周），每日三次口服泼尼松长效制剂只能短程使用,静脉用药,严重水肿因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药病情严重应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程,绝对禁忌症1.对糖皮质激素类药物过敏；2.现在患有严重精神病或癫痫；3.活动性消化性溃疡；4.新近胃肠吻合术后；5.溃疡性角膜炎、角膜溃疡；6、抗菌药不能控制的感染如水痘、真菌感染、全身性霉菌感染。7.骨折；8.创伤修复期；,相对禁忌症1.高血压；2.糖尿病；3.肺结核；4.精神病史；5.妊娠初期及产褥期；6.寻常型银屑病。,糖皮质激素的禁忌症,糖皮质激素在不同肾病中的应用,1.肾小球疾病微小病变肾病(MCD)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)膜增生性肾小球肾炎(MPGN)IgA肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN)新月体肾炎2.肾小管-间质疾病包括特发性间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。,狼疮性肾炎(LN)系统性血管炎(SV)紫癜性肾炎,继发性肾小球疾病,糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因,病理类型不符，对糖皮质激素不敏感存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如：感染(有时很隐匿)肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂肝功能异常的患者可换用泼尼松龙和甲泼尼龙。因治疗剂量不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量效关系更易于掌握联合用药，联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)遗传性肾小球疾病,联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响,1、抗真菌药：两性霉素B为抗人体深部组织真菌感染的药物，与糖皮质激素类药物合用，会导致或加重低血钾，使真菌病灶扩散，还会造成肝损害等。2、排钾利尿药：主要有呋塞米、托拉塞米、吲达帕胺、氢氯噻嗪、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺等。糖皮质激素与这些利排钾利尿药联用，可导致严重的低血钾，并且糖皮质激素的水钠潴留作用会减弱利尿药物的利尿效应。,3、解热镇痛抗炎药：阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生等解热消炎镇痛与糖皮质激素联用，易导致消化性溃疡等并发症。糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快，疗效也降低，与对乙酰氨基酚合用，可增加对肝脏的毒性。4、糖皮质激素能使灭活疫苗抗体减少，免疫效价降低，故在接种前2周内应禁止使用皮质激素类药物。在使用糖皮质激素治疗期间不能预防接种。,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折对儿童生长发育的影响诱发和加重感染诱发和加重溃疡无菌性骨坏死行为与精神异常,临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型，不适当的停药方式。药源性肾上腺皮质功能亢进引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪的代谢紊乱。表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后部分症状可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全连续使用泼尼松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。,肾上腺皮质功能的损害,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折对儿童生长发育的影响诱发和加重感染诱发和加重溃疡无菌性骨坏死行为与精神异常,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：增殖、分化、凋亡,影响骨骼局部因子合成,肠钙吸收尿钙排泄PTH,性激素合成,AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集、分化,骨形成骨吸收,糖皮质激素,骨内主要途径,骨外主要途径,骨量丢失,MP冲击治疗,GIOP防治指南（ACR2010年）,开始GC治疗（pred7.5mg/d），并计划治疗3个月,改变生活方式,适当锻炼,钙剂,VitD制剂,双膦酸盐,RecommendationsforthePreventionandTreatmentofGlucocorticoid-InducedOsteoporosis2001Update.AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosisArthritisRheum.2001Jul;44(7):1496-503.,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折对儿童生长发育的影响诱发和加重感染诱发和加重溃疡无菌性骨坏死行为与精神异常,激素抵抗型和激素依懒型儿童肾病综合症患者，长期使用激素影响生长发育，我们选择激素替代性药物。烷化剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥（1B）左旋咪唑（1B)钙调磷酸酶抑制剂CNI：环孢素、他克莫司(1C)霉酚酸酯MMF（2C)利妥昔单抗（2C),激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折对儿童生长发育的影响诱发和加重感染诱发和加重溃疡无菌性骨坏死行为与精神异常,抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的威胁由小到大依次是：,非甾体抗炎药：低剂量激素：Prednisone10mgqd雷公藤制剂甲氨蝶呤：1015mg/wk中大剂量激素：Prednisone0.51mg/kg环磷酰胺、激素冲击治疗,Prednisone10mg/d对感染威胁不大Prednisone15mg/d可使结核菌素试验出现“假阴性”。美国胸科学会要求，对于激素剂量Prednisone15mg/d者，如果结核菌素试验（），需要用异烟肼治疗1年。静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力。,但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗菌药物，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。在没有预防性使用抗菌药物的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果很好。若预防性使用抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化。,激素的不良反应,肾上腺皮质功能的损害骨质疏松与自发性骨折对儿童生长发育的影响诱发和加重感染诱发和加重溃疡无菌性骨坏死行为与精神异常,多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：MP冲击治