8_遗传多态性与临床用药(tft).ppt

2020/6/6,1,遗传多态性与临床用药,王素军药理教研室,2020/6/6,2,概论,正常治疗量的同一药物，在给药方案相同的条件下，可使多数人达到预期相似的治疗效果，成为药物防病治病的主要依据由于患者之间的个体差异，使得同一种药物对不同的个体可产生不同的药物反应,2020/6/6,3,概论,早在20世纪初，英国科学家Garrod在研究苯丙酮酸尿的过程，提出这是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶所导致的，而这种特异性酶缺失又是由于缺损基因的遗传，导致先天性代谢缺陷的结果他还指出，个体对药物反应的差异是遗传差异所致,ArchibaldGarrod1902,2020/6/6,4,药物遗传学（Pharmacogenetics）,定义又称遗传药理学，是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。既研究遗传因素是如何影响个体对药物的反应。,2020/6/6,5,药物基因组学（Pharmacogenomics）,定义是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。发展新型的，作用于特殊疾病的药物，而尽可能减少不良反应,2020/6/6,6,代谢酶多态性对药物代谢的影响,大多数药物主要在肝脏产生药物转化。药物转化的最终目的是有利于药物排出体外。在药物转化过程中，药物也可因结构和极性的变化而产生药理活性的改变主要影响的是脂溶性药物，而对某些水溶性高的药物，药物代谢酶的遗传多态性对其的影响不大,2020/6/6,7,细胞色素P450酶系,CYP-450s可分为三大类线粒体P-450s，参与类固醇激素的生物合成，与药物或其他外来化学物质的代谢无关。微粒体P-450s，由多个基因家族组成，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞内质网。P-450s既分布在内质网膜上又分布在线粒体中。可存在于肝内或肝外组织，它们主要参与一些具有重要生理功能的内源性物质生物合成与代谢，如血栓素、前列环素、胆固醇维生素D3和胆汁酸,2020/6/6,8,细胞色素P450酶系,细胞色素P450酶(cytochromeP450，CYP)系是一个超级大家族此酶是参与药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢的主要酶系CYP酶系可依据家族、亚家族和酶个体3级进行分类,2020/6/6,9,细胞色素P450酶系,CYP1家族有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶CYP1A1是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致前致癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。人群中CYP1A1氧化酶活性有较大的个体差异。CYP1A1诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱导性、中诱导性和低诱导性。现发现3个决定CYP1A1基因遗传多态性的点突变，分别为m1、m2、m3。这3个突变的发生频率都具有种族差异。,2020/6/6,10,药物代谢酶相关CYP450基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究项目来源：国家自然科学基金研究内容简介：本研究针对临床上出现的肿瘤化疗个体差异的情况，制作裸鼠人移植肿瘤模型并进行化疗，运用分子生物学的方法对裸鼠进行SNP分型，探讨SNP基因型与化疗效果之间的关联。通过PCR扩增了包含远交系ICR裸小鼠和近交系BALB/C裸小鼠的两个药物代谢酶基因CYP2C29和CYP3A13的13个SNP位点的基因序列并进行了测序。但并未发现SNP位点的存在。,2020/6/6,11,选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白MDR1和调节MDR1表达的COX-2共三个基因的三个SNP位点进行分型，共完成55例多西他赛和71例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果CYP3A522893位点各基因型有效率没有明显差异；多西他赛对C/C纯合子个体的有效率略高于C/T和T/T个体（p0.05），长春瑞滨对C/C纯合子个体的有效率则明显高于C/T和T/T个体（p1%)的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变突变类型可以是基因缺失、异常拼接、点突变等基因和受体蛋白上的变异并不一定导致受体功能的改变。若受体功能发生改变（受体遗传多态性所致），就会对药物效应产生影响,2020/6/6,40,受体变异影响药物效应的机制,影响受体与药物的亲和力不同个体间受体与药物的亲和力不同，对药物治疗的敏感性不一样药物与治疗作用相关受体的结合减少，而与无关受体的结合增加，从而易导致不良反应。如胰岛素耐受,2020/6/6,41,受体变异影响药物效应的机制,影响受体的稳定性和受体调节受体中有些氨基酸对维持受体蛋白立体结构十分重要。变异时稳定性差，导致受体的丢失，从而减少机体内能与药物结合的受体的量。如雄激素不敏感综合征受体的调节主要有两种类型：脱敏和增敏，分别导致受体的下调(down-regulation)和上调(up-regulation)，从而改变一些药物的效应。脱敏的机制包括受体的磷酸化、受体的内移以及受体间的负协同效应等,2020/6/6,42,受体变异影响药物效应的机制,影响受体与信号转导系统的耦合或与靶基因的结合膜受体需要与细胞内的信号转导系统耦合才能体现其生物功能受体上这些功能域的序列如果具有多态性，有时会影响受体后的信号转导途径，导致突变个体不仅对相应药物的敏感性改变，而且通常会罹患疾病。如胰岛素受体某些变异体上丝氨酸磷酸化代替了正常的酪氨酸磷酸化，结果使受体的酪氨酸激酶活性受到抑制，对胰岛素的敏感性下降如雄激素受体基因发生点突变时，受体虽可与相应激素类药物的结合，却不能刺激靶基因活化，发生变异的个体表现为对雄激素类药物治疗不敏感,2020/6/6,43,受体变异影响药物效应的机制,影响受体之间的相互调节受体多态性影响药物效应时，由于受体之间存在着相互调节，一个受体所介导的效应可能影响另一个受体的数量和功能，从而影响由后者介导的生物效应。一些细胞内激素受体的靶基因若是受体基因，则前者的功能性遗传多态性将影响后者的表达受体多态性是许多疾病的重要发病原因，而疾病状态往往会导致某些受体的数量和功能发生变化，产生药物效应的个体差异胰岛素受体多态性被认为是糖尿病发病中很重要的易感因素等,2020/6/6,44,常见受体变异,-肾上腺素受体2肾上腺素受体是2-受体激动剂类平喘药的作用靶点，其变异能影响受体激动剂的平喘疗效-AR的Gly16纯合子能促进2-受体激动剂所致的受体下调，因而容易对治疗药物产生耐受。2-AR的Glu27突变型能阻止2-受体的下调，减弱支气管收缩因素对支气管的影响2-AR的Ile164变异使受体与一些激动剂的亲和力下降，也影响受体与腺苷酸环化酶的耦合,2020/6/6,45,常见受体变异,阿片受体阿片受体三种亚型之间具有高度的同源性，它们均在受体第4个跨膜域(TM4)类似位点处存在着保守的丝氨酸残基(：Ser196；：Ser177；：Ser187)。研究表明，这些丝氨酸残基对受体的活化至关重要，它们的变异将严重影响受体与配体的结合和与信号系统的偶联,2020/6/6,46,常见受体变异,阿片受体蛋白上还有一些氨基酸对受体结合配体的亲和力和(或)选择性具有决定性影响。如，受体Asp114-Ala突变导致受体对激动剂的亲和力显著降低，若发生Asp114-Asn或Glu变异，则受体与激动剂亲和力下降的同时，与阻断剂纳洛酮的亲和力显著增加。Ile196-Val则可使受体与激动剂的亲和力下降45倍，但对与阻断剂的结合影响较小,2020/6/6,47,2020/6/6,48,常见受体变异,胰岛素受体胰岛素受体介导胰岛素对靶细胞的生物效应胰岛素受体基因已发现至少15种SNPs（单核苷酸多态性）这些多态性导致膜上受体的数目减少及与胰岛素的亲和力改变现已证明，这种多态性与糖尿病发生、肥胖、脂质代谢、胰岛素治疗耐受以及其他一些疾病或病理状态的发生有关,2020/6/6,49,常见受体变异,5-HT受体根据结构、药理作用及信号转导机制的不同，可将脑内现已发现的5-HT受体分为7个亚型5-HT1、5-HT4、5-HT6受体是与腺苷酸环化酶相关的G蛋白偶联受体5-HT2受体是与磷脂酶相关的G蛋白偶联受体5-HT5受体是配体门控离子通道5-HT3、5-HT7等受体的作用及药理性质还不清楚。,2020/6/6,50,常见受体变异,目前研究较多的是5-HT2和5-HT6受体的基因多态性对精神分裂症的影响非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT2A受体的阻滞作用强于对D2受体的阻滞5-HT2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点,2020/6/6,51,常见受体变异,5-HR6受体基因定位于第1号染色体p3536区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体中也大量表达