中医药治疗恶性肿瘤--从个体化临床实践到循证医学治疗(姑息会议).ppt

中医药治疗恶性肿瘤-从个体化临床实践到循证医学研究,广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心林丽珠,中医药治疗恶性肿瘤案例举偶,陈XX香港人，2002年3月发现肝脏占位性病变，AFP（），在香港多次行介入治疗，同时服用中药，至今生存良好已近十年。,中医药治疗恶性肿瘤RCT研究,“十五”国家科技支撑计划课题“中医药提高非小细胞肺癌中位生存期的研究”,目的：观察益气化痰法延长、期非小细胞肺癌(NSCLC)生存期的作用。方法:采用RCT方法,将符合标准的病例按肺郁痰瘀型、脾虚痰湿型、阴虚痰热型及气阴两虚型四型,辨病治疗以益气化痰法为主,辩证治疗分别以宣肺除痰、益气除痰、滋阴化痰、益气养阴法为主。用乘积极限(K-M)法分析不同证型的中位生存期及中位疾病进展时间。结果:肺郁痰瘀型、脾虚痰湿型、阴虚痰热型及气阴两虚型肿瘤总缓解率分别为9.1%、23.6%、11.5%、13.2%(P0.05);中位生存期分别为308天、401天、300天和326天(P0.05);1年累积生存率分别为45.63%、51.53%、41.95%、46.01%(P0.05)。结论:益气化痰法可使、期NSCLC的中位生存期达到9个月,与化疗配合应用可达到12个月,是晚期非小细胞肺癌的一种有效治法。其中,脾虚痰湿型患者中位生存期达到13个月,有可能进一步提高疗效。,长春瑞滨合并顺铂(NP)加参一胶囊或安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌的多中心双盲随机临床研究报告,研究的目的：观察参一胶囊辅助长春瑞滨+顺铂(NP方案)治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和患者的耐受性。方法:按GCP原则由5中心应用同一方案治疗并观察患者。所有患者纳入后均接受NP化疗,并随机分入治疗组口服参一胶囊或对照组口服安慰剂。开盲前统一评定疗效和不良反应,之后统一分析生存数据。结果：共收入经病理或细胞学检查确诊的期非小细胞肺癌115例,其中男性79例,女性36例;鳞癌29例,腺癌71例,腺鳞癌8例,其他7例;期45例,期70例;既往曾经化疗者17例,初次化疗者98例;未经放疗者100例,曾经放疗者15例;曾经手术者23例,未经手术者92例。由于患者放弃治疗(4例)和治疗1周期后发生严重不良事件(5例),共9例未能完成观察,完成疗效观察者共106例。治疗组近期有效率为33.3%(17/51),对照组为14.5%(8/55)(P=0.011);治疗组平均生存期为15.3月,对照组为9.7月;治疗组中位生存期为10.0月,对照组为8.0月,差异均有统计学意义(P=0.0088)。结论:参一胶囊辅助化疗可能提高患者的近期疗效和生存期,值得进一步临床观察。,个案报道,非随机对照研究,无对照报道,单个病例研究,群体性研究,病例记录,典型病例,回顾性研究,历史对照研究,中医肿瘤学临床研究发展,个案报道典型病例,随机对照研究多中心研究,EBM指导,无病理改善症状,群体性研究,个体化研究,中医治癌特色与优势,中医学认为癌瘤的病机是“毒发五脏”,“毒根深茂藏”,是局部属实，全身属虚的一类病证。,整体观念：强调治病求本、审证求因，重视内因的主导作用。时时注意整体状况，以机体为本，瘤体为标，注意机体正气。辨证论治:根据不同病因、病机、体质以及不同症状体征，制定相应治则，进行辨证施治。临床用药，除应注意各种肿瘤的特点外，尤其注意病人的个体差异，最终实现个体化治疗。,中医药治癌特色与优势,中医药治疗恶性肿瘤的研究现状,中医药疗效特点“带瘤生存”：强调的是患者的主观感受，改善症状、提高生存质量和延长生存时间。中医药在治疗恶性肿瘤中的作用：在放化疗、靶向药物治疗中的减毒增效作用手术后的康复和降低复发转移晚期患者的改善生活质量、延长生存时间等,中医个体化治疗模式,中医药治疗恶性肿瘤的理论基础以整体观念和辨证论治为核心，其形成与发展遵循“百家争鸣实践检验理论统一指导实践”的过程，即以有效为先，本质上与循证医学以证据为基础的本质有相似性。辨证论治为主的个体化治疗模式中医治疗疾病（包括肿瘤）采用的辨证论治为主的治疗模式，是中医药个体化治疗的重要体现形式“三因制宜”：根据患者具体情况，因人、因时、因地制宜地进行治疗，建立在个体差异化基础上的“三因制宜”。,治疗的个体化与规范化？,辨证论治为主的个体化治疗模式个性与共性对立与统一中医肿瘤诊疗规范/临床诊疗指南,循证医学,循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）：有意识地、明确地、审慎地利用现有的最好证据制定关于个体病人的诊治方案。应用最佳证据，通过谨慎、准确而明确的确认与评估，做出医学决策的实践活动-1992年美国医学会杂志JAMA第17期首先提出了循证医学（Evidence-basedMedicine）的基本概念提倡医生需结合当前最好的临床研究依据、专业知识和技能以及患者的选择作出临床决定，其结果是医生和患者形成诊治联盟，使患者获得最好的临床结果和生存质量。,临床证据分级：第1级:按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价。第2级:单个的大样本随机对照试验。第3级:设计很好的队列研究、病例对照研究或无对照的系列病例观察。第4级:专家意见。,循证医学证据水平分级及依据,SackettDC,etal.Evidence-basedMedicine.HowtopracticeandteachEBM,2nded.,2000,证据1.病人资料2.基础、临床、流行病学研究3.随机对照试验4.系统综述,病人/医生因素1.文化信仰2.个人的价值3.经验4.文化程度,外部的规定和限制1.政策法律2.社会标准3.时间4.医药费报销,伦理道德,临床决策,知识,指南,参与临床决策的因素,EBM存在的问题,绝大多数的临床试验是在非华人群体中完成的，其结果能否直接搬到中国应用是一个问题；中国多数临床医生检索、评估和利用证据的意识和能力尚处于较低的水平；绝大多数重要的医学文献是以英文发表的，许多医生由于英语水平的限制不能直接阅读英文文献；计算机和互联网发展的总体水平较低和不平衡；国家和地区现行的医疗卫生体系在许多方面尚不具备发展循证医学的条件。,“医学生在校期间接受的知识中，有一半在10年中将被证明是错误的。而糟糕的是，没有一位教师知道哪一半是错误的”。-1956年,哈佛大学医学院院长SydneyBurwell教授,循证医学与个体化治疗,随着循证医学的发展，发现许多问题：为什么同一种治疗方案对同样的癌症患者效果却明显不一样？为什么同一种癌症预后上有明显的不同?为什么同一种癌细胞具有不同的侵袭及转移能力?为什么个体化治疗的概念应运而生。,个体化治疗,患者之间以及同一患者在不同状态下存在较大变异。不同患者应用同样剂量的同一种药物，其血浓度可有获得差异。对不同的个体，采用固定的治疗方案，则不可能均获得满意的疗效。对每个具体的患者均应评估获益/风险比，以确定治疗方案，并在长期的医疗实践中不断总结经验。,个体化治疗,概念：以每个患者的信息为基础决定治疗方案，以基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，根据患者的具体情况，通过临床检测手段，筛选确定针对这一患者个体特点的相对最佳的治疗方案。,个体化治疗,近年来肿瘤领域研究的热点，个体化治疗：根据NSCLC的EGFR是否突变，选择性使用吉非替尼治疗；根据乳腺癌Her2表达水平，选择性使用Herceptin单抗；根据NHL的CD20表达水平，选择性使用利妥昔单抗。根据特定基因的突变、表达或多态性水平，选择性地使用分子靶向药物化疗药物敏感性试验,个体化治疗,2009年度ASCO：老龄人肿瘤学：根本的个体化癌症治疗：个体化的癌症治疗，包括2个方面：肿瘤和患者。对于肿瘤，主要在于努力鉴定肿瘤发生发展的机制，因而可被更加有效地靶向治疗。对于患者，不同年龄人群的肿瘤发生明显不同。有资料显示，运用老年医学的一些技术分析，可改进对肿瘤患者的预后评价。老年人有显然不同的生活经历和生理功能状况，应该个体化预测他们对治疗的耐受性以及治疗意愿等。比如，目前治疗NSCLC，考虑患者条件时，也不再仅满足于PS评分一个相对中性的背景。老龄人肿瘤学，其研究终点在于：维护癌症患者的生活独立和个性化目标。世界人口逐渐老龄化，应该不断努力，给老龄癌症患者提供关于肿瘤本身和病人这两个方面的治疗。文章最后认为：研究老龄人肿瘤学，根本的目的就是个体化癌症治疗。,个体化治疗与中医辨证论治,同病异治：在同一种疾病当中，由于疾病发展的阶段不同，病理变化不同，所表现出来的“证”不同，根据辨证论治的原则，采用不同的治疗方法。中医：原发性肝癌患者有的表现为肝郁脾虚型、有的为肝肾阴虚证，前者以疏肝健脾为主，后者以滋养肝肾为法。西医：乳腺癌患者Herb-2受体阳性者，赫赛汀治疗效果好。ER、PR阳性者，内分泌治疗效果好。,个体化治疗与中医辨证论治,异病同治：指不同的疾病在其发展过程中出现相同的病机，表现为相同的证，则应采取相同的方法进行治疗。中医：原发性肝癌与胃癌在疾病发展的过程中都常出现肝郁乘脾的表现，治疗上均采用疏肝健脾之法治疗。西医：伊马替尼最初在治疗慢性粒细胞白血病上取得较好疗效，后来用于治疗恶性问质瘤也取得显著效果；贝伐单抗治疗大肠癌和肺癌均取得较好疗效,个体化治疗与中医辨证论治,传统中学的辨证论治思想与现代医学的个体化治疗理论不谋而合辨证论治是个体化治疗的集中体现和高度概括。中医实践的个体化特征决定于中医整体观念和辨证论治的学术思想，而现代医学的个体化治疗是基于生物学(分子生物、细胞生物)、生理学、病理学、解剖学等多种学科基础上。,现状与存在问题,综合治疗模式辨证论治辨证与辨病综合治疗中医药治疗肿瘤主要的病人群：经过以化疗为主的西医综合治疗一段时间后，疗效评价为无效，或由于化疗毒副作用较大，患者难以耐受或拒绝进一步化疗的晚期肿瘤；年龄较大、体质差或重要脏器功能受损等原因难以耐受常规剂量的联合化疗和放疗的晚期肿瘤。面对的病人群及疗效特点难以进行RCT研究,现状与存在问题,缺乏规范化与标准化目前尚缺乏公认的纳入标准、排除标准、诊断标准和疗效评价标准，没有严格的、有效指导临床的、规范的临床指南与诊疗规范。不同于现代医学的理论体系除了缺乏符合循证医学原理的重要研究成果之外，中医的理论难以被国内外医学界理解和接受，这也已成为中医治疗肿瘤难以走向世界的重大理论障碍。辨证论治为主的治疗模式如何从个体化的治疗模式中获取规律性的东西？证候的不稳定性和易变性，中药复方的固定与变化？疗效的可信度？疗效标准的评价,中医治疗恶性肿瘤临床文献的质量缺乏高级别循证医学证据,个案报道，少数病例疗效观察，单中心的研究报告等，Cochrane的系统综述：评价中草药治疗慢性乙型肝炎的疗效与安全性结果从大量文献中只筛选到九篇可以进行分析的随机对照试验，而其中仅一篇属于高质量的试验。“腰背痛的针灸疗法”,中医药学在临床治疗恶性肿瘤方面所积累的丰富经验使得中医药学能接受循证医学，并且也需要借鉴循证医学推动其发展。中医肿瘤学重视医学文献收集和整理，并强调历代名著、医案在实践上的指导作用。中医肿瘤学同样重视科学研究，近年来对中医药治疗肿瘤进行了大量的科学研究，对肿瘤发生过程中证候的变化，治疗过程中邪正的关系等进行了深入的探讨。,中医肿瘤学与循证医学,如何用循证医学指导中医药治疗恶性肿瘤临床实践,统一中医诊断及辨证标准在临床疗效评价时体现中医药的优势重视中医肿瘤临床研究中的科研设计和质量控制正确运用循证医学的评价方法,陈志峰等对目前我国采用中草药干预治疗对降低食管癌高危人群癌变率进行了meta分析，结果表明，我国食管癌高发区重增人群经中草药治疗后，其癌变率下降6.13%,5%CI(0.04560.0769)。说明中草药在降低这组高危人群食管癌发病率的，疗效上值得重视。,临床医生,最佳证据,病人,求新寻证,就医,科学决策,最佳诊疗效果,循证医学的科学实践,病例讨论,郑某某，男，53岁，2389302007-12-24外院CT确诊为原发性肝癌。,治疗方案,郑XX,08.1肝癌切除术,08.5肺转移,索拉菲尼,08.10PD,3个月,08.2TACE,2个月,08.07PD,肺新发病灶,特罗凯,治疗?,纵隔窗,肺窗,证据？决策？,现有的循证医学证据，对本患者的治疗无更好的指导意义。根据个体化治疗的原则及临床经验，选择中医药辨证论治化疗靶向治疗方案。治疗方案：ENDOSTAR+凯莱+DDP化疗8个疗程。期间中医药根据患者治疗过程中的体质和症状变化给予辨证汤药及中成药服用。,治疗前（2008-11-04）,纵隔窗,肺窗,治疗前,纵隔窗,肺窗,治疗后2个月,治疗后4个月,治疗后4个月,治疗后7个月,治疗后7个月,治疗前,治疗后4个月,治疗后2个月,治疗前后纵隔淋巴结减小,治疗后7个月,讨论,肝癌是典型的多血管病，内皮抑素可对抗肝癌的血管生成多种治疗手段，包括TACE治疗等，导致肝肿瘤细胞和周围肝组织缺氧，可能上调VEGF等因子的表达。常有新生血管形成以提供残存肿瘤生长所需营养，影响肝癌治疗的效果ENDOSTAR对新生血管有强烈抑制作用,介入治疗后再给予ENDOSTAR治疗，能抑制肿瘤组织新生血管的形成，从而提高治疗的疗效。,讨论,阿霉素是原发性肝癌最常用的化疗药物，常用于TACE术中灌注及全身系统性化疗。单药治疗肝癌有效率在20%以下，联合化疗（灌注），有效率1040%。脂质体阿霉素，在体内具有持续、低剂量缓慢释放的效应,药代动力学研究显示，与游离的阿霉素比较，脂质体阿霉素显示更长的血浆半衰期，更高的胞内摄取量。有证据表明：脂质体阿霉素除了细胞毒作用，可能还具有抗肿瘤血管生成作用。,中医对肝癌的认识,病名：“黄疸”、“鼓胀”、“积聚”、“暴症”、“癥积”等预后：外台秘要：“腹中有物坚如石，痛如刺，昼夜啼呼，不疗之百日死。”,湿浊内停,郁蒸肝胆,运化失调,肝病及肾,肝气过亢,肝火,肝郁,肝阴虚,癌变,肝不疏泄,肾气虚,耗肾阴,原发性肝癌病机简图,肝藏血体阴用阳,肝癌,肝,肾,脾,肝癌病理概述,正常肝脏,肝纤维化,肝硬变,肝癌,肝藏血,肝气不舒,肝郁气滞,肝热化火,肝火血瘀,肝火阴虚,西溪书屋夜话录：“肝火燔灼，游行三焦，一身上下内外皆能为病，难以枚举，如目红颧赤，痉厥狂躁，淋秘疮疡，善饮烦渴，呕吐不寝，上下血溢皆是。”根据肝癌发生的部位、病程、进展情况可有不同的临床表现：同病异治，个体化治疗,特点,本例患者为肝细胞癌行肝切除术后肺转移，经靶向治疗药物索拉菲尼，厄洛替尼治疗，疗效评价PD。中医辨证为肝盛脾虚，以疏肝健脾法治疗，患者体质改善，肝功能改善，有机会再行包括化学药物在内的综合治疗。应用中药联合ENDOSTAR化疗瘤体明显缩小，肿瘤指标AFP下降，临床症状明显改善,PS升高，生存质量改善，体重增加超过5KG。2007年发病至今，生存超过3年,中医药治疗NSCLC的研究,2020/6/7,“提高肺癌中位生存期的治疗方案研究”临床研究,国家科技部“十五”重点攻关项目“中医药现代化研究与产业化”的课题（2001BA701A15b）,2020/6/7,纳入研究对象的治疗方法流程图,入选病例324例,IIIa、IIIb、期随机分组,组,（中医组）,组,（中西医组）,III组,（西医组）,合格病例数据294例输入计算机中,统计分析,随访,脱落13例，剔除17例,不列入统计,Logrank检验，2=1.59,P=0.4508,“十五”国家科技重点攻关项目“提高肺癌中位生存期的治疗方案研究”的课题（2001BA701A15b）,前瞻性、多中心临床、随机、对照研究-生存分析(K-M法),以三种治疗因素均数为基础的生存函数图,OR中醛/西=0.446，P=0.031,P=0.049,OR中/西=0.479，P=0.031,前瞻性、多中心临床、随机、对照研究-COX回归分析,前瞻性、多中心临床、随机、对照研究-生存质量,注：1身体状况,2社会/家庭状况,3与医生关系,4情绪状况,5功能状况,6附加状况（肺癌特异）,中西医组,西医组,中医组,采用国际公认的生存质量量表-肺癌治疗功能评价表(FACT-L3.0),在十五攻关课题的基础上，以老年肺癌为对象继续研究，随访至2006年3月，最终纳入合格病例共124例。,经Logrank检验，差异有统计学意义（P=0.0336）。其中，中医组与西医组比较，差异有统计学意义（P=0.0148）。,见：广州中医药大学博