从循证医学角度谈乳癌化疗价值.ppt

从循证医学角度谈化疗价值,cancer-china大量肿瘤学资料免费下载,近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降,Peto等Lancet2009Berry等NEJM2019,70605-0403-020100,70605-0403-020100,1950196019701980199020002019,UK,AdjCTX,AdjHT,Screening,USA,数据来源：WHO英美人群死亡率评估,*7个5-年组的平均年死亡率,预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值,Berryetal.NEnglJMed.2019;353:1784-1792(C).,现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代化疗应有的作用和地位?,不同类型乳癌不同的治疗模式,Negative,阳性,ER/PgR,HER-2,Negative,Positive,化疗,HormoneNon-responsive,内分泌治疗,分子靶向治疗,我们不应该忘记光环背后的英雄化疗药物,cancer-china大量肿瘤学资料免费下载,规范化的辅助化疗方案,在循证医学时代倡导个体化治疗,循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。”ProfDavidSackett(循证医学之父）,CMF方案中位随访28.5年的结果左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比0.71；95CI0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比0.79（0.63-0.98;P=0.04）,0,0.5,1.0,1.5,EntryAgeandNodalStatus,40-49yrs,50-59yrs,60-69yrs,70+yrs,Total,AllocatedPolychemo,AllocatedControl,Events/Women,LogRankO-E,VarianceofO-E,RatioofAnnualEventRatesPolychemo:Control,PolychemoEvents,784/2480(31.6%),1843/4880(37.8%),1812/4886(37.1%),158/570(27.7%),4973/13776(36.1%),Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.00004,4,954/2391(39.9%),2220/5143(43.2%),2063/4967(41.5%),209/610(34.3%),5909/14019(42.1%),-150.4,-196.8,-125.3,-8.6,-567.3,367.8,770.6,733.4,56.3,2095.2,40yrs,376/960(39.2%),463/908(51.0%),-86.2,167.0,40%(SE6),34%(SE4),23%(SE3),16%(SE3),14%(SE12),23.7%(SE1.9)reduction2P无化疗,NIH共识申明2000,“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”,EBCTCG:15年死亡率,EBCTCG,Lancet2019;365,1687,死亡/妇女,AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF,年死亡率比,总结,与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一,Paclitaxel,PacificYewtree,Yewbarkin1967,semi-syntheticanalogue,UsheringinaNewEra:TheTaxanes,1.HendersonIC,etalJClinOncol.2019;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2019;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2019;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2019;352:2302-2313.,含紫杉烷类化疗方案疗效汇总,ECOG试验(E2197),对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/环磷酰胺)研究设计:,Percent,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Months,0,12,24,36,48,60,72,阿霉素/多西他赛,阿霉素/环磷酰胺,1444,213,1441,219,N,Events,87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),87,(1),4-Yr%,(S.E.),E2197：Disease-FreeSurvival,TACT入组情况：12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化,入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌,随机化,对照组：N=2089,由各中心选择对照组方案,FEC:,E-CMF:,FEC：600/60/600mg/m2q3wk8,表柔比星：100mg/m2q3wk4,CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案4,试验组：N=2073,所有中心统一方案,FEC-T:,FEC：600/60/600mg/m2q3wk4,多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk4,或,EllisLancetMay2009,TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益,根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益,由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB9344试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER阴性或HER2阳性肿瘤患者，而ER阳性/HER2阴性表型这一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。,ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03,MA21研究方案,分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防*加集落刺激因子和EPO支持,结果：无复发生存率RFS,CEF701451125EC-T701441101AC-T702405113,德国ADEBAR:研究设计,JanniWJetal.2009SABCSAbstract.604,德国ADEBAR结果：DFS,CNCCN指南更新要点,PACS04:研究设计,RocheHetal.2009SABCSAbstract.602,PACS04:结果,DFS,OS,化疗的剂量,剂量“标准剂量”要优于“低剂量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994“高剂量”并不优于“标准剂量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2019环磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,2019,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,2019,FASG05,France1990-1993,565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:both,JournalofClinicalOncology2019;23:2686-2693,FEC50 x6,F:500mg/m2,D1E:50/100mg/m2,D1C:600mg/m2,D1q3w,FEC100 x6,DFS,OS,P=0.036,P=0.038,10-yrfollow-up,药物，剂量，方案,总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单独用时更为有效存在量效曲线，避免过大过低联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势疗程数合理,化学治疗：纵横字谜,A,TAC,EC-T,CMF,CEF,C,A,RoyHerbst，MD,化学治疗的优化,化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之,化疗的个体化治疗,ERHER-2增殖情况,ER阴性,ER阳性,CAF剂量递增DFSCALGB8541,AC后加紫杉醇DFSCALGB9344,密集疗法vs.q3wksDFSCALGB9741,RR=0.90P=0.44,RR=0.77P=0.05,RR=0.75P=0.001,RR=0.64P=0.002,RR=0.86P=0.35,RR=0.88P=0.13,Yrs:05101520,n:5503112371452,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,LowCAF,HighCAF,ModCAF,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Yrs:05101520,n:128170655,Yrs:05101520,n:4723482521221,Yrs:05101520,nLowPaclitaxol,Paclitaxel,LowCAF,HighCAF,ModCAF,LowPaclitaxol,Paclitaxel,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,Yrs:05101520,n:697392,Yrs:05101520,n:1187837,q3wk,q2wk,q3wk,q2wk,化疗的个体化治疗,ERHER-2：紫杉类增殖情况,CALGB9344ER和HER2对紫杉醇效益的影响无病生存率,ER阳性,n=1322,HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2019,HER2阴性,HER2阳性,ER阴性,n=144(11%),n=79(6%),n=703(53%),n=390(29%),100806040200,036912,年,P=0.002,紫杉醇组,非紫杉醇组,100806040200,036912,年,100806040200,036912,年,100806040200,036912,年,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,紫杉醇组,非紫杉醇组,P=0.71,P=0.001,P=0.058,总结：药物的选择,目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物,BCIRG001研究FACvs.TAC,MartinM,etal.NEJM2019.,MartinM,etal.NEJM2019.,TAC的DFS显著长于FAC,ER+/HER2-患者中，TAC与FAC的DFS相似(TAC无获益),HughJ,etal.JClinOncol2009.,Barrett-Leeetal.SABCS07,TACT荟萃分析证实：ER+/HER2-患者可能无法从紫杉类辅助化疗获益,比较,4AT4AC4AC-4TTCarb4TCtx6FE(A)C6TAC8FEC4FEC-4TFE120C,EBCTCG荟萃分析2019-06乳腺癌死亡率,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类31.0%,紫杉类25.9%,%+SE,10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p0.00001,15.3,12.8,年,10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2pCMF无化疗,PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2019