人工合成抗菌药要求掌握PPT课件.ppt

复习题,四环素的不良反应灰婴综合症的预防,第四十三章人工合成抗菌药,要求,掌握：喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点熟悉：常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应,第一节喹诺酮类药物,发展简史,第一代萘啶酸（nalidixicacid)-第一个喹诺酮类药物。已淘汰。,第二代吡哌酸（pipemidicacid)对G-,仅用于尿路及肠道感染。,诺氟沙星(norfloxacin),又称氟哌酸；依诺沙星(enoxacin),又称氟啶酸；环丙沙星(ciprofloxacin),又称环丙氟哌酸；氧氟沙星(ofloxacin),又称氟嗪酸；洛美沙星(lomefloxacin)；氟罗沙星(fleroxacin)又称多氟哌酸；司氟沙星(sparfloxacin)；左氧氟沙星(levofloxacin)又称可乐必妥、来立信,第三代氟喹诺酮(fluoroquinolones),第四代莫西沙星(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；加替沙星(gatifloxacin)；克林沙星,喹诺酮类(quinolones)是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药,1、C7哌嗪环与抗绿脓杆菌、金葡菌活性有关。(环、诺氟、依诺)2、C6引入氟后，抗菌活性可增强5-100倍3、N1引入环丙基，药物在增强抗菌活性的同时，对衣原体，支原体杀菌作用也增强。(环丙、司氟),4、C7引入甲基哌嗪环，提高药物的生物利用度和对细菌的穿透性。（氧氟、左氧氟）5、C7引入甲基哌嗪环，同时C8引入氯或氟，则药物生物利用度进一步提高。（洛美、氟罗）。,6、C8引入甲基，可降低光敏性。,广谱杀菌药G-、G+、铜绿、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等,抗菌作用,抗菌机制,抑制细菌的DNA回旋酶（DNAgyrase)，阻碍DNA的合成。,形成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合G-,抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成,作用机制,2.抑制拓扑异构酶IVG+,解环连,1.gyrA基因突变A亚基与药亲和力,与其他抗菌药间无交叉耐药性,耐药性,本类间交叉耐药-金葡,肠球,大肠,原因,2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活膜通道关闭3.金葡菌耐药Drugs外排,体内过程,1.吸收：po良好2.分布：广，穿透性好;可入骨、关节、前列腺3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）,临床应用*,1.泌尿生殖系感染2.呼吸道感染3.肠道感染与伤寒,环丙、加替、氧氟和内酰胺铜绿假单孢菌尿道炎-首选环丙沙星尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好,1.泌尿生殖系感染:首选,左氧氟、莫西、加替+万古霉素耐青霉素的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎,军团菌病氟喹诺酮类替代大环内酯,2.呼吸道感染,志贺菌引起的急,慢性菌痢首选沙门菌引起的胃肠炎、食物中毒-首选伤寒副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松-首选,3.肠道感染与伤寒,4、脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗5、皮肤软组织、骨组织等感染。,2.CNS(GABA与R的结合)兴奋、焦虑、烦躁、惊厥剂量大、茶碱、NSAID时易发生,不良反应*,1.胃肠反应,3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星）,4.软骨损害关节痛、关节水肿肌腱炎、肌腱断裂,不良反应,5.肝、肾功异常、心脏毒性,禁忌与相互作用*,儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,NSAID合用避免日光直接照射,常用喹诺酮类药物诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸特点：在尿、肠道中浓度高环丙沙星(ciprofloxacin)特点：体外抗菌最强，对G-菌作用强氧氟沙星(ofloxacin)特点：抗菌作用强，对结核杆菌有效,生物利用度极高抗菌活性环丙超八五原形尿排泄难治感染亦良效尚可治疗结核病不良反应几最少,左氧氟沙星（levofloxacin,来立信）,【共同特点】1、抗菌作用（1）抗菌谱广：（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性（3）半衰期较长2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好4、不良反应较小,第二节磺胺类抗菌药（sulfonamides),抗菌作用*,1、抑菌药，抗菌谱较广，对多种G+菌（溶、肺等）和G-菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对绿脓杆菌（SML、SD-Ag)也有效。3、但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,对氨苯甲酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏感的细菌,人及动物,磺胺药,叶酸还原酶,叶酸,一碳基团,活化型四氢叶酸,嘌呤嘧啶,一碳转移酶,抗菌机制,1.人体细胞叶酸代谢不受影响；2.及时清除坏死组织；3.需大剂量、足疗程使用药物；4.忌与普鲁卡因配伍使用。,通过抗菌机制，提示以下问题：,耐药机制,1、基因突变或质粒介导产生耐药性。2、产生较多的PABA。3、直接利用外源性叶酸。4、产生二氢蝶酸合酶5、降低细菌对药物的通透性。,体内过程*,1、吸收分布：2、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尿液呈酸性时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在碱性溶液中溶解度高。,临床应用*,全身感染的治疗，如：泌尿系感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等如：（SD+链）可治疗鼠疫复方新诺明（SMZ+TMP）伤寒、尿路、呼吸道等感染,1.肾损害机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、管型尿；,不良反应,服等量NaHCO3，以增加溶解度多饮水，加速排泄定期进行尿常规检查,防治措施?,2.血液系统反应,3.过敏反应,本类交叉过敏,其它:CNS反应,消化道反应;肝损,急性坏死,不用:早产儿,新生儿,孕乳妇,柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）。,特点：po小肠远端和结肠分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐；,抗菌抗炎免疫抑制,二、治疗肠道感染的磺胺药,适于治疗:急,慢性溃疡性结肠炎节段性回肠炎,柳氮磺吡啶,长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc精子活力,三、外用磺胺药磺胺米隆（sulfamylon,SML，甲磺灭脓）适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激性强。,磺胺嘧啶银（sulfadiazinesilver，SD-Ag）对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度烧伤。,磺胺醋酰钠（sulfacetamide,SA-Na）用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。,总结,1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,第三节,甲氧苄啶（trimethoprim,TMP),抑制细菌的二氢叶酸还原酶,对氨苯甲酸,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,对磺胺类敏感的细菌,磺胺,TMP,一碳基团,活化型四氢叶酸,嘌呤嘧啶,一碳转移酶,抗菌机制,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？,抗菌作用抗菌谱延缓耐药性,PABA,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,+,二氢喋啶,一碳基团,嘌呤嘧啶,二氢叶酸合成酶,用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染,甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）,1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感,HP,假膜性肠炎,2.抗阿米巴：直接杀灭阿米巴大滋养体治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好.,人口感染包囊,脱囊而出,小滋养体,随宿主肠内容下移,排包囊者,侵入肠壁,大滋养体,阿米巴痢疾,血、肝,肠外阿米巴,肠腔内,甲硝唑,3.抗滴虫,PO出现于阴道分泌物、精液中通常一剂2g;不能耐受者,250mgtid7d,4.抗贾第鞭毛虫目前最有效药物.成人250mg,儿童1015mg,tid,1.胃肠反应,口腔金属气味2.干扰乙醇代谢,不良反应,3.啮齿动物致癌、致突变；孕早期禁用4.头晕、肢体麻木应停药,小结,思考题,磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义与机制，为什么