原料药的清洁验证.ppt

美国食品和药物管理局清洁过程验证指南、欧盟附录15、中国PDA验证和确认清洁验证指南(TR29、TR70)和APIC清洁验证指南(2014)。清洁验证本质上是过程验证的一种形式，是对清洁过程的验证。因此，与过程验证类似，清洁验证也可以分为三个阶段。在工艺设计阶段，a .确定清洁方法b .开发清洁验证的分析方法c .开发清洁验证的取样方法c .实施清洁验证，实施清洁验证，并确认清洁程序符合要求。在连续过程验证阶段，a .清洁程序的监控和趋势分析b .重新验证和后续确认。清洁验证的设计阶段是清洁验证的基础。你不能通过验证来证明一个不合理的计划是正当的。你只能通过验证来证明一个程序是合理的。清洗验证的失败往往不是清洗验证的失败，而是清洗程序设计的不合理、分析方法的错误或取样方法的错误。2020/6/8，在清洁验证的设计阶段，需要完成三项任务：清洁程序的开发、清洁验证分析方法的确认、清洁验证取样方法的确认，2020/6/8，清洁程序的开发(通常也在研发阶段完成),以及产品技术的开发。通常至少分为两个阶段：2020/6/8，第一阶段：实验室开发阶段处于实验室开发阶段。通常是研发人员根据产品的性质来确定产品的初步清洁方法。基本原则是优先使用无洗涤剂清洗，在工艺步骤中使用溶剂作为洗涤剂，使用可通过后续工艺去除的洗涤剂清洗，以及使用简单去除方法的洗涤剂清洗。2020/6/8，第一阶段：在实验室开发阶段，需要确认的清洁对象是什么？(对于多组分原料药)，2020/6/8，清洁对象的确定原则：最难去除的残留化合物是哪些，是否存在潜在的高污染物(毒性、致敏性等)。)，氰化物选择的残留物是否可以检测？2020/6/8，第二阶段：清洁程序的确定阶段有时称为清洁确认。在此阶段，确认清洁程序的主要参数。例如：清洁过程中的压力、洗涤剂用量、清洁时间等。如果一个步骤不能达到清洁效果，可以考虑多个步骤的组合来达到清洁效果。问题：1。如何开发手动清洁程序？开发过程中应该做什么？2020/6/8，第二阶段：清洁程序的确定阶段通常将在开发的试验批次或过程确认批次中进行。在清洁确认过程中，可以反复清洁设备，直到其清洁为止。2020/6/8，清洁程序的要求，2020/6/8，手动清洁，手动清洁，手动清洁，或用高压水枪自动清洁，自动清洁，用自动控制洗涤，和一些带有干燥功能的半自动清洁，结合上述两种方法。2020/6/8，参考设备手册，制定详细的程序，并规定每台设备的清洁程序，以便每个操作人员可以重复地清洁，并获得相同的清洁效果。2020/6/8，清洁程序的关键点1，拆卸方法2，预清洗/检查要求3，清洁(清洁剂、方法、时间、温度范围)4，漂洗(使用符合药典标准的水，固定方法和固定时间)，2020/6/8，清洁程序的关键点5，组装：根据说明和示意图组装6，干燥：指定方法和参数7，检查：符合设定标准，包括目视检查8，储存：保持设备和系统清洁和良好状态的方法，例如倒置，置于层流下，2020/6/8，清洁验证分析方法要求：清洁验证分析方法可以检测出主要残留物清洁验证分析方法的特异性：1。清洁验证的分析方法需要验证吗？2.如果药典方法用于分析方法因此，在开发清洁验证的分析方法时，应尽可能选择定量方法来确定。注意法规的变化：目视检查是一个非常重要的标准，但它通常不能作为一个单一的可接受的标准。在清洁验证中，选择目视检查。目视检查需要验证吗？2020/6/8，清洁验证取样方法的发展解决了两个问题：1。如何取样？2.去哪里拿？2020/6/8，该阶段通常在中试或工艺确认批次中进行。2020/6/8，清洁验证的取样方法：拭子擦拭冲洗水，2020/6/8，拭子擦拭法是最常用的方法。拭子取样过程的验证实际上是对取样拭子、溶剂选择、取样人员操作、残留物转移至取样拭子以及样品溶解(提取)过程的全面检查。用拭子擦拭法取样时，必须考虑：取样拭子对试验结果的影响，应尽可能选择特殊拭子取样物品的表面材料对试验结果的影响，应调查不同取样表面上的样品放置时间，并应考虑保持时间试验中取样回收率的影响，2020/6/8，2020/6/8、对于不易接近或不能日常拆卸的系统，可采用沥滤水取样。使用淋溶水取样时，应注意淋溶水水质不能达标，清洗验证合格，但应使用淋溶水中的残渣含量进行测定。检查宝宝，不是洗澡水。问：回收率可以平均吗？2020/6/8，在清洁确认过程中，有必要研究清洁的最难点，并初步确定清洁的最难点。最困难的位置：理论上，最难清洗的位置，如：在洗浆时的人孔，搅拌桨的底部；冲洗管线最下游的一个或多个出水口是取样口。实际研究中的位置，如核黄素测试和清洁确认，是残留物最多的位置。2020/6/8，确认和验证附录清洁验证要求第38条为了确认与产品直接接触的设备清洁操作程序的有效性，应进行清洁验证。应根据所涉及的材料合理确定活性物质残留、洗涤剂和微生物污染的限量标准。第三十九条清洗验证中不能重复清洗。视觉检查是一个非常重要的标准，但通常不能作为一个单一的可接受的标准。第四十条清洁验证的频率根据风险评估确定，通常至少连续进行三次。清洁验证计划的完成需要一定的时间，验证过程中每批次后的清洁效果应及时确认。必要时，企业应在清洁验证后持续确认设备的清洁效果。2020/6/8，确认和验证附录清洁验证要求第41条在验证中应考虑清洁方法的自动化程度。采用自动清洗方法时，应验证所用清洗设备设定的正常工作范围。使用手动清洁程序时，应评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员和清洁程序的详细程度(如冲洗时间等)。)。对于手动操作，如果定义了可变因素，则在清洁验证过程中应考虑相应的最差条件。第四十二条活性物质的残留限量标准应当根据毒理学试验数据或者毒理学文献的评价结果制定。如果使用洗涤剂，应确认其去除方法和残留量。可接受的标准应考虑工艺设备链中多个设备的潜在累积效应。2020/6/8，清洁验证的确认和验证附录要求第43条应评估清洁验证过程中的潜在微生物污染和细菌内毒素污染(如有必要)。应考虑设备的使用与清洁前的清洁间隔和清洁后的储存时间对清洁验证的影响。第四十四条采用分阶段生产组织时，2020/6/8，确认和验证附录清洁验证要求第45条当使用最差条件产品方法进行清洁验证模式时，应评估最差条件产品的选择依据，当新产品引入生产线时，应再次进行评估。如果多用途设备没有单一的最坏情况产品，最坏情况条件的确定应考虑产品的毒性、允许的每日暴露剂量、溶解度等。所用的每种清洁方法都应针对最恶劣的条件进行验证。在同一个工艺步骤中，使用多个相同的设备进行生产，企业经过评估后可以选择有代表性的设备进行清洗验证。2020/6/8，确认和验证附录清洁验证要求第45条当使用最差条件产品方法进行清洁验证模式时，应评估最差条件产品的选择依据，当新产品引入生产线时，应再次进行评估。如果多用途设备没有单一的最坏情况产品，最坏情况条件的确定应考虑产品的毒性、允许的每日暴露剂量、溶解度等。所用的每种清洁方法都应针对最恶劣的条件进行验证。在同一个工艺步骤中，使用多个相同的设备进行生产，企业经过评估后可以选择有代表性的设备进行清洗验证。2020/6/8，确认和验证附录清洁验证要求第46条清洁验证计划应详细描述取样位置、选择取样位置的原因和可接受的标准。第四十七条应当采用擦拭采样和/或清洗最后阶段的洗脱液采样或者根据采样位置确定的其他采样方法。用于擦拭的材料不应影响结果。如果使用浸提，应在清洁程序结束时取样。企业应评估抽样方法的有效性。第四十八条对于处于研发阶段的药品或者不经常生产的产品，可以通过确认每批生产后的清洗效果来代替清洗验证。每批生产后的清洁确认应按照本附录的相关要求进行。第四十九条如果无法通过清洁验证的方式对设备的清洁效果进行评价，则产品应使用专用设备生产。2020/6/8，清洁验证通常与过程验证同时进行。当然，过程验证前的过程验证批次也可以进行。如果过程验证批次的规模和过程与最终过程验证批次完全一致。清洁验证需要至少连续三批验证才能被视为成功。2020/6/8，验证方案的关键点1，清洁参考物质(最难清洁的物质)的选择2，最难清洁的部分和最难取样的部分3，残留允许限度4，Holdingtime research，2020/6/8，最难清洁的物质(参考物质)的测定，2020/6/8，对于单一品种，用于清洁验证的参考物质是该品种或其降解产物。2020/6/8。对于共线产品，需要综合考虑：已知毒性在清洗溶剂中的溶解度很难清洗，如对设备表面材料有一定的附着力，2020/6/8、2020/6/8，A组综合值最大，应选作参考产品。因为清洁很困难，所以也需要验证。确定最难清洗的零件和取样点清洗方法手动清洗：机械摩擦，一般清洗效果好：溶解，影响去污，有些零件不容易清洗。2020/6/8，最难清洁的部分：死角清洁器不容易接触的部分，压力低且流速非常低的部分，以及残渣容易吸附的部分。2020/6/8，如果在清洁确认过程中充分研究了最难清洁的部分，则该取样点的选择可直接参考清洁确认结论。根据生产设备和产品的实际情况确定合格标准(残留限量),制定科学合理、能实现并能通过检验的适当方法的限量标准。标准“2020/6/8，换句话说，企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的、可通过适当方法实现和测试的限值标准。为确保用药安全，企业应确定合格标准，2020/6/8。目前，制药行业普遍接受的限值标准是：1。分析方法的客观灵敏度，如浓度限值-10 ppm (1/1000000) 2。生物活性极限，治疗剂量的1/10003。如果没有可见残留物，基于目视检查的限值。2020/6/8，可以看出清洁验证的实施标准是从三个方面确定的；检测方法的灵敏度(10ppm)检查药物生物活性(1/1000)的方便性和可行性。2020/6/8，在实施清洁验证时，也有必要针对不同的产品制定微生物限度标准。微生物限度标准擦拭采样可参照清洁区等效表面微生物标准，冲洗水标准可对应所用清洁水标准。对于注射用原料药，还应考虑细菌内毒素检查，标准相当于清洗水。2020/6/8，1。总结和阐述待验证的设备、系统和清洗方法。验证者3。文件：设备清洗的SOP清洗程序(两个可合写)取样方法分析方法，2020/6/8，残留对照品的测定，合格标准(限值)的测定，研究验证结果及保持时间(取样点位置、数量、数量等)的综合评价。)，2020/6/8。保持时间研究保持时间研究包括两个部分：脏保留时间(脏保留时间)清洁保持时间(清洁保留时间)。如何验证小清洗？1。重新验证2。定期重新验证3。持续验证阶段，2020年6月8日。所有影响清洁程序关键参数的更改都需要根据更改过程进行评估，以便