纳米级材料的潜在毒性

毒理学工作纳米级材料的潜在毒性从Science影响因素：30.028班级：餐位1103班姓名：舒津学习编号：s纳米材料的潜在毒性Andre nel Tian Xia Lutz mad ler ning Li摘要：纳米材料是指具有100纳米以下工程结构的材料，越来越多地用于包装、浊度剂、催化剂、半导体、化妆品、微电子、医药载体等商业用途。此大小范围的材料可能接近特定的尺度，在此尺度下可能会发生某些特定的物理或化学和环境交互。因此，这种材料在导电、反应、光敏性方面有很大的不同，因为它可以作为特殊用途，与具有相同成分的散装材料有很大的特性不同。这种功能可能产生的不理想结果是，生物系统和环境有害之间的相互作用可能会产生毒性。建立安全生产及纳米大小物质适用于市场的可行原则和测试程序是当务之急。引言预计纳米技术将超越产业革命的影响，2015年将形成1万亿美元的市场。工程用纳米材料(NM)已经用于运动产品、轮胎、防污染衣服、防晒剂、化妆品、电子产品等，也越来越多的用于诊断、影像、药物传递等医学用途。美国国家纳米技术实验室的Mihail Roco设想了第四代纳米材料。在被动纳米材料时代的今天，物质被设计成执行一项任务。在第二阶段，将推出多任务活动纳米结构，如执行机构、药物传递装置、传感器等。预计第三代将于2010年左右以具有数千个相互作用的纳米系统为特征。几年后，我们首次预测，集成的纳米系统将像在一个系统中具有分层系统的哺乳动物细胞一样工作。工程纳米材料的奇特物理化学特性源于其大小较小(比表面积和粒度分布)、化学成分(纯度、结晶度、电子特性等)、表面结构(表面活性、表面组、有机或无机涂层等)、溶解度、形状和凝聚性。在物理化学方面给人留下了深刻印象，但是纳米材料的新性能在纳米材料的功能排列等细胞层面上对他们的生物系统产生了不利影响，引起了人们的关注。事实上，有些研究显示，纳米级材料不是天生的，而是在细胞、子细胞和蛋白质层面影响生物行为的(1-5)。此外，一些纳米粒子很容易通过身体，在目标器官内沉淀，通过细胞膜，停留在线粒体上，引起有害反应。支持者和怀疑论者一致认为如何发挥纳米技术的全部潜力，同时注意安全问题。已经有环保人士要求停止全球纳米材料的研究和销售，并达成可以保障工人安全的协议。科幻小说或新闻媒体的报道也描述了自我复制纳米机器人消耗所有可用资料的可怕场面。这种情况从能源和结构组装的角度来看难以置信，但指出了开发合理、科学的纳米毒理学的必要性。我们认为这种方法可行，必须实施，以确保安全生产和工程纳米产品的销售。纳米材料的性质需要新的毒性领域吗？纳米大小的主要特征在于个别原子、分子和体材的过度部分。这改变了材料的理化性质，同时创造了增加吸收和生物组织之间相互作用的机会。这种效果的组合会在活细胞中产生坏的生物学效果，但在更大形式的相同材料中却不是这样。纳米材料的非凡性能可能需要新的调查方法来评估它们的潜在危险，但粒子毒理学是一门成熟的科学，表明肺损伤机制为吸入粒子(4-6)。吸入或注入环境超微粒子(空气动力学直径小于100nm的粒子)会引起肺部炎症，导致氧化压力和远距离器官侵犯。以类似的方式暴露在石英、矿物尘埃粒子(如煤和硅酸盐)、石棉纤维中的工种，会导致氧化损伤、炎症、纤维化、细胞毒性和肺癌靶细胞释放介质(4-8)。二氧化钛(TiO2)和炭黑落入动物肺部的实验证明了其真实性。组织和细胞培养分析支持动物模型中看到的生理反应，指出氧化应激在炎性细胞因子生成和毒性细胞反应中的作用。这些临床和实验研究表明，纳米粒子损伤肺的能力是因为其体积小、比表面积大、活性氧(ROS)生成能力(4-8)。因此，粒度越小，肺毒性越强，炭黑和二氧化钛等相对惯性的相同材料也不例外。但是，粒子涂层、曲面处理、曲面UV(UV)发射和粒子聚集可以更改粒子大小的影响。因此，某些纳米粒子可能积累或释放有毒化学物质，从而产生毒性。从毒理学角度来看，粒子的大小和表面积是重要的材料特性。粒子大小减小时，表面积会增大，较大比例的原子或分子可能会分布在材质表面，而不是内部。图1显示了粒子大小与粒子表面的分子数成反比的关系。表1表明，具有固定质量(10mg/m3)和单一密度(1g/cm3)的空气的粒子大小减少，其数量随表面积正北的增加而增加。表面积的增加决定了粒子曲面活动组的潜在数量。表1 .particle number and particle surface area for 10mg/m3 airborne particles(5)。随着尺寸的减小，工程纳米材料的物理化学和结构特性的变化，是部分材料的相互作用可能产生毒性影响的原因(4，7)。例如，尺寸的收缩可以在破坏材料的电子模型的同时产生导致结构缺陷的不连续晶面，从而引起电子特性的变化(图2)(4，7)。这将创建可用作反应点的特定曲面组(图2)。这种变化的程度及其重要性在很大程度上取决于材料的化学成分。表面组可以使纳米大小的物质具有亲水性或疏水性、亲水性或熟性、催化活性或被动性(图2)。这些表面特性诱发毒性的一个例子是电子空腔或受体的活性部分(化学或物理活性)和分子氧(O2)的相互作用。捕获电子会形成超氧自由基(O2-)，通过不等或芬顿化学产生额外的活性氧。单一成分物质和存在于表面的过渡金属可能参与这种活性部位的形成。例如，超微粒子包含过渡金属(铁和明矾等)，涂上有氧化还原作用的有机化学物质(醌)，而碳纳米管含有金属杂质，可以在纳米材料环境中扩大化学变化(图2)。因此，这种纳米材料的特性在活性氧产生时最为明显(9)，这是目前最发达的纳米粒子毒性的例子(表2)。其他纳米材料的特性，如形状、絮凝、表面涂层和溶解度，也可能会抵消或扩大某些物理化学特性和运输特性及大小效果的可能性(图2)。以粒子诱发氧化压力的生物学作为重要机制的例子，为研究纳米材料毒性预测模型奠定了基础。表面积、活性氧的生成能力和肺纳米粒子的炎症效应之间有直接关系(4-8)。从机械角度来看，活性氧的生成和氧化应激是描述纳米粒子吸入毒性效应(3-10)的最完美例子。在线粒体的正常结合条件下，活性氧发生率低，容易被谷胱甘肽(GSH)和抗氧化防御系统(11)等抗氧化防御系统崩溃。但是，如果活性氧产生过剩，例如暴露在纳米粒子的环境或职业中，肺或循环系统中的天然抗氧化防御系统可能会被水淹没(11)。氧化应激是指谷胱甘肽(GSH)耗尽，氧化性谷胱甘肽(GSSG)累积的状态(11)。随着GSH/GSSG比率的降低，细胞有保护或有害反应(8，10-12)。氧化压力的产生，是由于实际生活的环境和暴露在粒子上的职业，也可以在实验中看到大气颗粒物(PM)、炭黑、石英或二氧化钛纳米粒子会导致气道炎症和间质纤维化。机制研究证明，利用蛋白质学和遗传学等研究工具，机制假说(12)过度解释氧化应激生物学，开发了生物标记。根据分层氧化应激假说，最低水平的氧化应激与抗氧化和解毒酶的诱导有关(图3)(12)。两阶段酶的基因编码在Nrf-2转录因子的控制下。Nrf-2通过抗氧化反应元素(ARE)刺激二期基因(12)。这种保护反应途径的缺陷或偏差可能决定暴露在环境粒子上的疾病的传染性。氧化压力处于高水位时，这种保护反应很难抑制炎症或细胞毒性作用(图3)。值得注意的是，环境微粒等多种纳米粒子直接针对线粒体(4，12)。除了氧化压力和炎症的例子外，考虑图2所示的一些纳米粒子的相互作用，还可能发生蛋白质变性、细胞膜损伤、DNA损伤、免疫反应、服装肉芽肿形成(表2)等损伤。新的纳米粒子特性会出现，可能引发新的毒性机制。表2 .nm effects as the basis for pathophysicogy and toxicity。effects supported by limited experiemental eviderece are marked with asterisks；effects supported by limited clinical evidence are marked with daggers。职业和吸入环境微粒暴露是否适合工程用纳米材料？没有报道说工程用纳米材料对应用防晒剂(二氧化钛和氧化锌等)、化妆品、生物成像探针(超顺磁性氧化铁等)有害。但是，在2小时内吸入更多超细氧化锌粒子(500mg/m3)不会对人体产生急性影响，但如果吸入并保持新的烟雾，金属烟雾热(乏力、腹痛、发烧、肌肉痛、咳嗽、呼吸困难、白细胞增加、金属性、流延症)到目前为止，只有有限数量的纳米材料对组织生长和动物实验产生了毒性影响，通常为大容量(2，4)。例如，向啮齿动物的器官注入二氧化钛粒子，就会发现这些纳米粒子比相同质量的更大粒子产生更严重的炎症反应(4)。这可能导致线粒体的电子传递链中断，产生额外的活性氧(15)。此外，环境超微粒子扰乱线粒体通透性转换孔，导致细胞凋亡促进因子的释放和程序性细胞凋亡(15)。fig . 1 . inverse relationship between particle size and number of surface expressed moleges。in the size range g 100nm，The number of surface molecules(expressed as a % of The molecules In The particle)is inversely related toadapted from (4)碳纳米结构是除上述物质外，经过毒性测试的有限纳米结构之一(2，4)。这包括富勒烯的测试，它们的基本状态是由60个碳原子(C60)组成的球体。富勒烯以独特的自由基化学及抗氧化特性为基础，有多种潜在的应用。在体内及体外实验中，富勒烯分散在悬浮液中，需要特殊的表面处理。要研究诱发毒性的能力，必须使用光源或紫外线刺激presh的表面(图2)。溶于水、单分散或替代富勒烯聚合引起活性氧负离子、脂质过氧化和细胞毒性。富勒烯必须在高剂量下通过系统使用才能达到剧毒。水溶性富勒烯的致死剂量为600mg/kg(17)。鲈鱼在富勒烯中耗尽了大脑的脂质过氧化和鳃谷胱甘肽，但这种生物反应消失在高浓度下的原因还不清楚(18)。人们普遍认为，有限的工程纳米材料毒性数据是活性氧的生成在某些实验条件(如光或紫外线照射)下发生的，或者如果这种物质含有金属杂质，则可能有效。活性氧的大量生成及氧化压力可能引起纳米材料的毒性，但不清楚该实验结果是否与临床毒性直接相关。这与环境超微粒数据不同。超细粒子大部分来自燃烧源，大小不均匀，以单个或聚合的形式存在，无机物(硫酸和过金属)为固体核，或具有吸附或浓缩反挥发性有机成分包裹的灰尘的化学结构，上述所有特征均有助于生成活性雪(23)。工程用纳米材料只有一种成分和大小，与偶尔含有过多金属很不一样。由于这种差异，一些专家质疑大气纳米粒子研究与纳米材料研究的相关性，但重要的是，大气粒子研究建立了可应用于纳米材料的重要粒子毒性准则。其中包括能催化活性氧生成的小粒度、化学成分和大反应表面积。毒性试验中应考虑纳米材料的哪些生物学和生物力学特性？纳米材料的生物影响和纳米粒子的生物力学由大小、化学成分、表面结构、溶解度、形状和聚集状态决定。这些参数会引起细胞吸收、蛋白质结合和组织损伤(4)。在目标位置，一个或多个机构可能导致纳米材料组织损坏(表2)。纳米材料暴露的潜在途径包括胃肠道(GIT)、皮肤、肺、诊断和治疗中的系统管理。纳米物质物质与细胞、体液、蛋白质的相互作用在它们的生物学效应和体内传播能力中起着重要作用。纳米材料的蛋白质和结合会产生化合物，从而更容易流通，在正常状态下很难进入的组织。加速蛋白质变性或纳米粒子表面的分解会导致功能和结构的变化，包括干涉酶的作用(24)。此损坏可能是由于材料表面的化学催化作用