恶唑烷酮类抗菌药的临床使用.ppt

噁唑烷酮类抗菌药的临床使用,2,一、噁唑烷酮类抗菌药（oxazolidinone）全新的化学结构,噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。,3,二、利奈唑胺的化学结构,噁唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-吗啉,4,全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌1,多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）：对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。,1.斯沃说明书。,叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物,细胞壁,50s核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类,THFA,DHFA,细胞壁合成糖肽类-内酰胺类磷霉素类,喹诺酮类DNA拓扑异构酶/促旋酶,对氨基苯甲酸,30s核糖体抑制剂四环族类(包括替加环素)氨基糖苷类,DNA,Ribosomes核糖体,细胞膜,Neu.Science1992;257:1064.,三、利奈唑胺的作用机制,与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成,利奈唑胺,6,利奈唑胺的作用机理,肽类产物,起始因子,mRNA,30S124:1789-97.,P=NS,临床治愈率(%),P=NS,P0.01,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,(36/61),利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,9,利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示1,临床治愈率(%),P0.01,(36/61),(22/62),MRSA肺炎,10,P=0.025,利奈唑胺（斯沃）治疗院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,17%,7%,80.0%,63.5%,11,1.KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.,治疗MRSA所致VAP的临床治愈率,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,万古霉素,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70),P=0.01,斯沃,12,与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎,CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-55.,13,临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异,万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30）1小时9.6mg/ugVS40.6mg/L穿透率(%)24%12小时2.8mg/ugVS6.7mg/L穿透率(%)42%利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25）4小时64.3ug/mlVS7.3ug/ml穿透率(%)880%12小时24.3ug/mlVS7.6ug/ml穿透率(%)320%,1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.,14,VAP患者上皮细胞表面衬液(ELF)浓度,1.BoselliE,etal.CritCareMed.2005;33:15291533.2.LamerC,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:2816.,ELF:上皮细胞衬液;ND:没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520mg/L,临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异,15,HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4anderratum2003;52;536.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.GendjarSR,etal.abstract.ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,临床疗效差异的原因之一PK/PD的差异,16,1.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.,万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度,17,利奈唑胺在ELF中的浓度,ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.,利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC90,18,CrucianiM,GattiGazzariniL,etal.Penetrationofvancomycinintohumanlungtissue.JAntimicrobChemother,1996,35(5):865,1.关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。Cruciani等人1996年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，1小时静脉滴注万古霉素1g，肺内药物浓度持续超过MIC的时间12小时。,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,19,GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)761,2.Goldstain和Kitzis等最近提到，以标准剂量的万古霉素（1g每日2次）治疗，仍有40%的病人血药浓度达不到有效浓度。由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度未超过血浆浓度的20%，因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低。,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,20,ArizaJ,PujolM,CaboJ,etal.VancomycininsurgicalinfectionsduetomethicilinresistantStaphylococcussureuswithheterogenousresistancetovancomycin.Lancet,1999,353(9164):1587.,3.在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为：万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、内酰胺类等合用时呈拮抗作用。由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时，其疗效降低。而异体植入如导管也可以降低万古霉素的活性，尤其在治疗GISA感染时，而去除植入物则可提高其疗效。,GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)761,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,21,利奈唑胺地位：ATS/IDSA2005年治疗指南：经验性治疗医院获得性肺炎1,HAP:医院获得性肺炎;VAP:呼吸机相关性肺炎;HCAP:医护相关性肺炎*如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.,22,WeigeltJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.,P=NS,P=0.033,P=0.023,P=0.022,(439/476),(402/454),(314/338),(436/462),(394/436),(287/326),(312/330),(278/310),与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤/皮肤软组织感染*（cSSTI）,*治愈随访时结果,23,WeigeltJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.,治疗MRSA所致复杂性皮肤/皮肤软组织感染（cSSTI）的细菌清除率,24,WeigeltJ,etal.AmJSurg.2004;188:760-6.,*数据为大型试验的一个亚组.ME:微生物学可评估疗效,利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素*,25,原因之一PK中分布容积的差异,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.,26,万古霉素与替考拉宁药代动力学特点,27,HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4anderratum2003;52;536.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.GendjarSR,etal.abstract.ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,原因之一PK中组织穿透性的差异,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,28,利奈唑胺的水泡液浓度,MIC90抑制90细菌生长的最低药物浓度,GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46,利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC90,29,对照药包括头孢泊肟酯200mgpoq12h、头孢曲松iv1gq12h、克拉霉素250mgpoq12h、双氯西林500mgpoq6h、苯唑西林2givq6h和万古霉素1givq12h,良好的耐受性,II期和III期临床试验中发生率2%的不良事件，并与对照药*比较,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.,30,最常见的治疗相关性不良反应包括：腹泻（2.8%-11.0%）恶心（3.4%-9.6%）头痛（0.5%-11.3%）85%的不良事件为轻至中度单胺氧化酶抑制剂：可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂当患者给予利奈唑胺和30%）儿童患者1:按mg/kg计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动力学特点相似12岁患儿给药剂量应为10mg/kg，q8h,*血液透析将清除给药剂量的30药物，血透结束后给药轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究,特殊人群药代动力学特点,1.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.2.MeagherAK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:548-53.,32,万古霉素和替考拉宁的安全性,33,万古霉素与替考拉宁肾毒性,34,良好的安全性,肝代谢50%-70%，吗啉环开环氧化；不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性，因此潜在药物相互作用发生率低双通道清除，包括非肾清除与肾清除，肾清除占所给剂量80%-85%（其中30%为原型药物，其余为各种代谢物，而代谢物为非活性物），粪便排出所给剂量7%-12%（主要为代谢物），提高了临床应用的安全性老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量,35,治疗MRSA患者住院时间,LiZ,etal.Pharmacotherapy.2001;21:263-74.,ITT:意向性分析;CE:临床可评估疗效,36,ItaniKM,etal.IntJAntimicrobAgents.2005;26:442-8.,PMIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,利奈唑胺属于时间依赖性,43,体外抗菌谱*,*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC：最低抑菌浓度,44,口服利奈唑胺的TMIC,给药后时间（小时）,利奈唑胺口服600mgq12h,金黄色葡萄球菌MIC90,肺炎链球菌MIC90,平均浓度(ug/mL),口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线,45,抗菌药物不同临床疗效的原因,抗菌药物最终是通过有效的