第三十八章抗菌药物概论VIP

第三十八章 抗菌药物概论一、学习重点抗菌药物、化学治疗学、化学治疗、抗生素、抗菌谱、抗菌活性、广谱抗菌药抑菌药、杀菌药、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、化疗指数、抗菌后效应、耐药性和抗菌药物的作用机制、应用的基本原则、获得耐药性的生物化学表现。二、学习提纲(一)抗菌药物的基本概念 1抗菌药物(antibacterialdrugs) 抗菌药是指能抑制和杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。2化学治疗学(chemotherapeutics) 是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。3抗生素(antibiotics) 抗生素是微生物的代谢产物，分子量较低；低浓度时能抑制或杀灭其他病原微生物。4抗菌谱(antibacterialspectrum) 抗菌药物的抗菌范围。5抗菌活性(antibacterialactivity) 抗菌药物抑制或杀灭细菌的能力。6广谱抗菌药(wideantibacterialdrugs) 对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。7抑菌药(bacteriostatic) 仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的药物称为抑菌药。8杀菌药(bactericide) 不仅能抑制细菌的生长繁殖，而且能将之杀灭的药物称杀菌药。9最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC) 在体外试验中，药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。10最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC) 在体外试验中，药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。11化疗指数(chemotherapeuticindex) 化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般用动物实验的LD50ED50或LD5ED95的比值表示。12抗菌后效应(postantibioticeffect，PAE) 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，在除去培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应。13耐药性(resistance) 耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性其耐药基因是后天获得的，一般是指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，造成抗菌药对耐药菌感染的疗效降低或无效。14化学治疗(chemotherapy)， 应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗(二)抗菌药物的作用机制 抗菌药可特异性地干扰或阻断细菌所特有的某些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。主要有以下几种方式1抑制细菌细胞壁合成 细菌不同于哺乳动物细胞，外面有一层坚韧而富有弹性的细胞壁，主要由肽聚糖构成，决定细菌的形状，保护细菌不被菌体内的高渗透压破坏。内酰胺类药物能与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶失活，阻止肽聚糖形成，造成细胞壁缺损。这类药物还包括磷霉素、杆菌肽、万古霉素和环丝氨酸等，它们分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。2影响胞浆膜通透性 细菌的胞浆膜位于细胞壁内侧，紧包着细胞浆，具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能。影响胞浆膜生物活性的抗生素包括多烯类抗真菌药(两性霉素B等)和多黏菌素类。前者可与真菌胞浆膜上的麦固醇选择性结合，形成“微孔”和“通道”。后者可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物，干扰膜的生物学功能。3抑制蛋白质合成 细菌与哺乳动物的核糖体不同，细菌核糖体为70S，由30S和50S亚基组成。某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。其中氯霉素、林可霉素类和大环内酯类抗生素作用于50S亚基，四环素类和氨基糖苷类抗生素作用于30S亚基。4影响叶酸及核酸代谢 哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢，而对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸。磺胺类、甲氧苄啶抑制叶酸合成，导致核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制，喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶，而产生杀菌作用。利福平与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的亚单位结合，阻碍mRNA合成而杀灭细菌。(三)细菌的耐药性细菌的耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种，固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。获得耐药性的生物化学表现：降低外膜的通透性；产生灭活酶；改变靶位结构；药物主动外排系统活性增强；改变代谢途径。(四)抗菌药物应用的基本原则1根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 一旦确定或怀疑细菌性感染后，病原菌的鉴别很重要。2抗菌药的预防性应用 预防应用抗菌药应严格掌握适应症，仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。3抗菌药物的联合应用 联合应用的目的在于提高疗效，扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。(1)联合用药的适应证：对病因未明的严重感染，应根据临床经验推测致病菌，联合用药以扩大抗菌范围；对于单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，联合用药可明显提高治愈率，缩短疗程；长期用药易产生耐药的细菌感染；降低药物的毒性；细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。(2)联合用药的可能效果：根据抗菌药的作用性质，一般将之分为4类，第一类为繁殖期杀菌剂(1)，如青霉素类和头孢菌素类等。第二类为静止期杀菌剂()，如氨基糖苷类和多黏菌素类等。第三类为速效抑菌剂()，如四环素类、大环内酯类和氯霉素等。第四类为慢效抑菌剂()，如磺胺类等。联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同(+)、拮抗(+)、相加(+)、无关或相加(工+)。4防止抗菌药物的不合理应用 病毒感染一般不使用抗菌药；病因或发热原因不明，除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外，一般不宜使用抗菌药；应尽量避免局部用药；抗菌药物应用剂量应适当，疗程时间应足够；不宜常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。5患者的其他因素与抗菌药物应用 肾功能减退应避免使用主要经肾排泄而且对肾脏有损害的药物，如两性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类和多黏菌素类等。肝功能减退或有慢性肝病的患者宜避免应用或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及对肝脏有损害的抗菌药物，如氯霉素、红霉素酯化物、四环素类、磺胺类、利福平等。对新生儿、孕妇和哺乳期妇女用药应十分注意。三、题 例(一)选择题A型题1评价化疗药物临床价值的指标是( )A化疗指数 B抗菌谱 C。最低抑菌浓度 D最低杀菌浓度 E抗菌活性2化疗指数常用下列哪个比值来衡量? ( )AED95LD5 BLD50ED50 CLD5ED95 DED50LD50 EED5LD953化疗指数的临床意义是( )A化疗指数愈大，临床应用价值愈小 B化疗指数愈大，临床应用价值愈高C化疗指数愈小，临床应用价值愈高 D化疗指数大小，与临床应用价值无关 E以上都不是4化疗指数最大的抗菌药物是( )A链霉素 B磺胺药 C庆大霉素 D青霉素 E氯霉素5下列哪种药物可阻止N-乙酰胞壁酸五肽的合成? ( )A头孢菌素 B万古霉素 C杆菌肽 D。环丝氨酸 E青霉素6抑制细菌转肽酶的转肽作用，阻止肽聚糖形成的药物是( )A杆菌肽 B青霉素 C环丝氨酸 D磷霉素 E四环素7能阻断细菌萜醇脱磷酸化反应的抗菌药物为( )A磷霉素 B环丝氨酸 C头孢菌素 D青霉素 E杆菌肽8影响胞浆膜功能的抗菌药物主要是( )A。头孢菌素类 B多肽类 C氨基糖苷类 D四环素类 E磺胺类9可抑制叶酸合成的抗菌药物是( )A磺胺类 B喹诺酮类 C大环内酯类 D氨基糖苷类 E四环素类10特异性地抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成的药物是( )A头孢氨苄 B青霉素 C利福平 D庆大霉素 E红霉素11影响蛋白质合成全过程的药物是( )A多黏菌素 B链霉素 C万古霉素 D磺胺类 E青霉素12与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA进入30S亚基A位，从而抑制蛋白质合成的抗菌药是( )A两性霉素B B头孢菌素 C四环素 D氯霉素 E红霉素13与核蛋白体50S亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻的抗菌药物是( )A链霉素 B青霉素 C四环素 D红霉素 E庆大霉素14连续用药细菌对药物的敏感性降低甚至消失称为( )A耐药性 B成瘾性 C耐受性 D依赖性 E依从性15抗生素是( )A人工合成的抗菌药 B来源于植物的抗菌药C微生物(细菌、真菌和放线菌)的代谢产物D动物来源的抗菌药 E矿物来源的抗菌药16细菌对磺胺类药物产生耐药的机制为( )APABA产生增多 B产生水解酶 C耐药性 D改变靶位结构 E产生钝化酶17细菌对氨基糖苷类抗菌药产生耐药的主要机制是( )A产生水解酶 B产生钝化酶 C改变靶位结构D改变胞质膜的通透性 E细菌代谢途径的改变18内酰胺酶主要水解灭活下列哪类抗菌药物? ( )A大环内酯类 B四环素类 C氨基糖苷类 D磺胺类 E青霉素类19下列哪类抗菌药物属繁殖期杀菌药? ( )A氨基糖苷类 B四环素类 C头孢菌素类 D氯霉素类 E. 磺胺类20下列何类药物为静止期杀菌药? ( )A头孢菌素类 B大环内酯类 C氨基糖苷类 D四环素类 E磺胺类21属于速效抑菌的药物是( )A四环素类 B-青霉素类 C磺胺类 D氨基糖苷类 E头孢菌类素22具有慢效抑菌作用的药物为( )A四环素类 B大环内酯类 C氨基糖苷类 D磺胺类 E氯霉素类23繁殖期杀菌药与静止期杀菌药合用的结果是( )A 相加 B. 相减 C. 无关 D. 协同 E . 拮抗24繁殖期杀菌药与速效抑菌药合用的结果是( )A拮抗 B无关 C增强 D相减 E相加25慢效抑菌药与速效抑菌药合用的结果是( )A拮抗 B无关 C增强 D相加 E相减26繁殖期杀菌药与慢效抑菌药合用的结果是( )A相加或协同 B拮抗或减弱 C无关或相加 D协同或无关 E相减或无关27早产、新生儿应禁用下列哪种药物? ( )A氯霉素 B四环素 C链霉素 D红霉素 E青霉素28下列哪项不是抗菌药物联合用药的目的? ( )A降低毒副作用 B延长作用时间 C延缓或减少耐药性的产生 D提高疗效 E扩大抗菌谱29联合用药可获协同作用的组合是 ( )A青霉素+氯霉素 B青霉素+红霉素 C青霉素+四环素D青霉素+庆大霉素 E青霉素+磺胺药30影响细菌细胞壁合成的抗菌药是( )A头孢菌素类 B四环素类 C大环内酯类 D氨基糖苷类 E磺胺类31喹诺酮类药物可抑制下列何种酶而产生杀菌作用? ( )A. RNA多聚酶 BDNA回旋酶 C二氢叶酸合成酶 D二氢叶酸还原酶 E内酰胺酶32孕妇应禁用下列哪种药物? ( )A四环素 B青霉素 C利福平 D万古霉素 E头孢氨苄33肾功能不良患者应禁用哪类抗菌药? ( ) A青霉素类 B氨基糖苷类 C大环内酯类 D四环素类 E头孢氨苄类34能抑制二氢叶酸还原酶的药物是( )A磺胺类 B青霉素 C红霉素 D多黏菌素B E甲氧苄啶35可使青霉素类和头孢菌素类抗生素灭活的酶是( )A乙酰基转移酶 B腺苷转移酶 C磷酸转移酶 D二氢叶酸合成酶 E内酰胺酶36. 预防应用抗菌药物应注意( )A严格掌握适应证 B多种药物联合使用 C需做药敏试验D常规性使用抗菌药物预防 E发病原因不明者可使用抗菌药物预防37. 能与真菌胞浆膜上麦角固醇选择性结合的药物是( )A青霉素类 B大环内酯类 C磺胺类 D多烯类 E氨基苷类38. 多黏菌素类药物能与细菌胞浆膜中的哪种物质结合? ( )A固醇类物质 B糖 C蛋白质 D磷脂 E酶39. 慢性肝炎、肝硬化患者应禁用下列何药? ( )A青霉素 B链霉素 C林可霉素 D庆大霉素 E头孢氨苄40. 耐药性一般可分为几种? ( )A1种 B2种 C3种 D4种 E5种B型题A抗菌药物抑制或杀灭细菌的能力B动物半数致死量(LD50)与半数有效量(EDso)的比值C. 反复应用某种药物，机体对药物的敏感性降低D反复应用某种药物，细菌对药物的敏感性下降甚至消失E抗菌药物的抗菌范围41. 抗菌活性( )42. 抗菌谱( )43. 化疗指数( )44. 耐药性( )A抑制细菌核酸的合成 B抑制细菌蛋白质的合成 C抑制细菌叶酸代谢D抑制细菌细胞壁的合成 E影响细菌胞浆膜的通透性45. 链霉素的作用机制是( )46. 多黏菌素的作用机制是( )47. 头孢氨苄的主要作用机制( )48. 利福平的主要作用机制( )A产生钝化酶 B改变细菌胞浆膜的通透性 C产生水解酶D细菌体内抗菌药原始靶位结构的改变 E增加对药物具有拮抗作用的产物PABA49. 金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药机制是( )50. 细菌对多黏菌素耐药的机制是( )51. 细菌对利福平产生耐药的机制是( )52. 细菌对链霉素耐药的机制是( )A抑制二氢叶酸合成酶 B抑制依赖于DNA的RNA多聚酶的活性C抑制DNA回旋酶，使DNA复制受阻D与核蛋白50S亚基结合，阻止肽链的延长，蛋白质合成受阻。E与核蛋白体30S亚基结合，抑制蛋白质合成。53喹喏酮类的抗菌机制( )54磺胺类药物的抗菌机制( )55林可霉素类的抗菌机制( )C型题ALD50ED50 BLD5ED95 C两者均有 D两者均无56. 化疗指数用何来表示( )57. 安全范围是指( )58. 抗菌活性是指( )A四环素类 B大环内酯类 C两者均有 D两者均无59能与核蛋白体30S亚基结合，从而抑制蛋白质合成的药物是( )60影响细菌蛋白质合成的药物是( )61. 影响细菌代谢途径的药物是( )A肾功能不良者应避免或慎用 B肝功能减退患者应避免或慎用 C两者均有 D两者均无62. 氯霉素( )63. 氨基糖苷类( )64. 青霉素类( )A氨基糖苷类 B四环素类 C两者均有 D两者均无65. 孕妇应禁用的药物( )66. 儿童应避免使用的药物是( )X型题67. 化疗药物应包括( )A抗恶性肿瘤药 B抗微生物药 C抗寄生虫药 D抗病毒药 E抗真菌药68能抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物有( )A青霉素 B头孢氨苄 C杆菌肽 D四环素 E万古霉素69获得耐药性的生物化学表现为( )A. 降低外膜的通透性 B产生灭活酶 C改变靶位的结构D药物主动外排系统活性增强 E细菌代谢途径的改变70抗菌药物联合应用的适应证( )A病原菌未明的严重感染 B单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染C细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎 D长期用药易产生耐药的细菌感染 E降低药物毒性71可与核蛋白体50S亚基结合，使肽链酶形成和延伸受阻，而抑制蛋白质合成的药物有( )A磺胺药 B红霉素 C氯霉素 D四环素 E林可霉素72影响胞浆膜通透性的药物有( )A多黏菌素类 B制霉菌素 C庆大霉素 D利福平 E两性霉素B73肾功能不良的病人应避免使用下列哪些药物? ( )A青霉素 B两性霉素B C。万古霉素 D氨基糖苷类 E四环素74. 慢性肝炎、肝硬化患者应尽量避免使用哪些药物? ( )A氯霉素 B红霉素 C氨基糖苷类 D利福平 E四环素类75抗菌药物联合用药的目的是( )A发挥药物间协同作用 B增加药物的吸收 C降低毒性反应D扩大抗菌范围 E延迟、减少耐药性的发生76属于三类速效抑菌的药物有( )A青霉素类 B，四环素类 C氯霉素类 D。大环内酯类 E氨基苷类77耐药基因的转移方式包括 ( )A结合 B连接 C转导 D转化 E联合(二)名词解释1抗菌药物(antibacterial drugs)2抑菌药(bacteriostatic)3杀菌药(bactericide)4抗菌谱(antibacterialspectrum)5抗菌活性(antibacterialactivity)6最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)7最低杀菌浓度(minimal bactericidalconcentration，MBC)8化疗指数(chemotherapeuticindex)9耐药性(resistance)10化学治疗(chemotherapy)11广谱抗菌药(wide antibacterial drugs)12. 抗生素(antibiotics) 13. 抗菌后效应(post-antibiotic effect，PAE)(三)问答题和论述题1简述抗菌药物的作用机制。2细菌产生耐药性的方式有几种?3在何种情况下，联合用药较单一用药更为有效?四、参考答案(一)选择题1 A 2B 3B 4D 5D 6。B 7E 8B 9A10C 11B12C 13D 14A 15C 16A17B 18E 19C 20C 21A 22D 23D 24A 25D 26C27A 28B 29D 30。A 31B32A 33B 34E 35E 36A 37D 38D 39C 40B 41. A 42。 E 43 B 44D 45B 46 E47D 48A 49C 50B 51D 52A 53C 54A 55D 56C 57B 58D 59A 60C 6D62B 63A 64D 65C 66B67ABCDE 68ABCE 69ABCDE 70ABCDE 71BCE 72ABE 73BCD 74ABDE 75ACDE 76BCD 77ACD(二)名词解释1抗菌药是指能抑制和杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。2仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的药物称为抑菌药。3不仅能抑制细菌的生长繁殖，而且能将之杀灭的药物称杀菌药。4抗菌药物的抗菌范围。5抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。6在体外试验中，药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。7在体外试验中，药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。8化疗指数是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般用动物实验的LD50ED50或LD5ED95的比值表示。9耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性其耐药基因是后天获得的，一般是指细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，造成抗菌药对耐药菌感染的疗效降低或无效。10应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。11对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的药物称为广谱抗菌药。12抗生素是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能抑制或杀灭其他病原微生物。13将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，在除去培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应。(三)问答题和论述题 1.答：抗菌药物的作用机制：抗菌药可特异性地干扰或阻断细菌所特有的某些关键性环节，从而在宿主细胞和细菌之间发挥选择性抗菌作用。主要有以下几种方式：抑制细菌细胞壁合成：这类药物包括青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、杆菌肽、万古霉素和环丝氨酸等，它们分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。影响胞浆膜的通透性：这类药物包括多烯类的抗真菌药(两性霉素B等)和多黏菌素类。两者均能使胞浆膜的通透性增加，菌体内重要成分外漏，导致细菌死亡。抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类抗生素，作用于细菌核糖体的30S和50S亚基，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。影响叶酸及核酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成，导致核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制。喹诺酮类药物抑制DNA回旋酶。阻碍DNA的复制而产生杀菌作用。利福平与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的亚单位结合，抑制RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA合成而杀灭细菌。2.答：细菌产生耐药性分为固有耐药性与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性其耐药基因是后天获得的，是细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。细菌产生耐药性的方式大致有以下几种：降低细菌外膜的通透性；产生灭活抗菌药物的酶；改变靶位的结构；药物主动外排系统活性增强；改变代谢途径。3.答：抗菌药物联合用药的目的在于：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，扩大抗菌范围，降低药物毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生。在下列情况，联合用药较单一用药效果更好。对病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能有效控制的严重感染或混合感染；长期用药易产生耐药的细菌感染；细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎；毒性比较大的抗菌药物，为减轻毒性反应也应联合。第三十九章 -内酰胺类抗生素一、学习重点-内酰胺类抗生素分类、抗菌作用机制、耐药机制。青霉素的耒源、化学结构、体内过程、抗菌作用、临床应用、不良反应及防治。耐酶青霉素类、广谱青霉素类、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类、抗革兰阴性杆菌青霉素类、头孢菌素类、其他内酰胺类抗生素、内酰胺酶抑制药及其复方制剂的作用特点及临床应用。二、学习提纲(一)分类、抗菌作用机制、及耐药性1内酰胺类抗生素分类(1)青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：A窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服青霉素V为代表。B耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。C广谱青霉素类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。D抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 以注射用羧苄青霉素、哌拉西林为代表。E革兰阴性杆菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。(2)头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分四代A第一代头孢菌素类 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。B第二代头孢菌素类 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。C第三代头孢菌素类 以注射用头孢哌酮头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。D第四代头孢菌素类 以注射用头孢匹罗为代表。(3)其他内酰胺类抗生素类 碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类单环内酰胺类。(4)内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。(5)内酰胺类抗生素的复方制剂。2抗菌作用机制通过抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。由于哺乳动物无细胞壁，不受内酰胺类抗生素的影响，故对机体的毒性小。细菌细胞壁黏肽合成酶即是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，称青霉素结合蛋白(PBPs)，此是内酰胺类抗生素的作用靶点。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量不同，而对内酰胺类抗生素的敏感性也不同。 3耐药机制 (1)产生水解酶 细菌能产生内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使内酰胺环裂开而失去活性。 (2)酶与药物牢固结合 广谱青霉素和第二、三代头孢菌素可与内酰胺酶迅速牢固的结合使药物滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点(PBPs)发生抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。 (3)PBPs的改变耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变的关系。 (4)胞壁和外膜通透性改变使药物的透人减少而耐药。 (5)增加药物外排。 (6)自溶酶缺少。(二)青霉素类抗生素 本类抗生素的基本结构是由母核6一氨基青霉烷酸(6一APA)和侧链组成，母核中的内酰胺环对抗菌活性起重要作用。 青霉素类(penicillins) 窄谱青霉素类 青霉素G (来源及化学)青霉素的侧链为苄基，故又名苄青霉素，是青霉素G的简称。临床上常用其钠盐和钾盐。其晶粉在室温中稳定，易溶于水。但青霉素的水溶液在室温中易分解失效，且生成致过敏性物质青霉烯酸，故临床应用时需现用现配。青霉素的剂量以国际单位U表示，1U的钠盐和钾盐分别相当于06pg和0625pg，即lmg钠盐和钾盐分别相当于1667U和1595U。 体内过程青霉素不耐酸，口服后易破坏，肌肉注射后吸收快而完全。青霉素广泛分布于体液和组织，却不易进入脑脊液和活细胞内；但急性脑膜炎时可透过血脑屏障。青霉素在体内不被代谢，主要由肾排泄，也由胆汁、痰和乳汁排泄。其半衰期约o51小时。 为延长青霉素G的作用时间，可采用溶解度小的普鲁卡因青霉素或苄星青霉素，但仅用于轻症病人或预防感染。本晶也可与丙磺舒合用，后者能与青霉素G竞争肾小管分泌，从而提高青霉素G的血药浓度，延长其作用时间。 抗菌作用 抗菌谱 1G+球菌青霉素G对大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生内酰胺酶的金葡菌及多数表葡球菌等作用强但对肠球菌的作用较差。 2G+杆菌如白喉杆菌、炭疽杆菌及G+厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等均对青霉素G敏感。 3G-菌脑膜炎球菌和淋球菌对青霉素G亦敏感，前者罕见耐药，但对后者敏感的已日益减少。4梅毒、钩端螺旋体对青霉素G高度敏感。(临床应用)主要用作敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染的首选治疗药，如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎等；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药；亦可与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。 不良反应 1变态反应 有过敏性休克、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。为防止变态反应的发生，应详细询问过敏史并进行青霉素G皮肤过敏试验；用药期间应做好急救准备，如肾上腺素注射液、氢化可的松等药物及注射器材。 2赫氏反应 青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的68h，于1224h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。 3肌注局部可发生周围神经炎 鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。 青霉素V(penicillinV) 抗菌谱同青霉素而抗菌活性较青霉素G差。特点是耐酸可以口服，但不耐酶，血浆蛋白结合率较高，不宜用于严重感染。 耐酶青霉素类 甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)等。后四者对耐青霉素的金葡菌的抗菌作用依次增强，而氯唑西林耐酶能力高于其他品种。除甲氧西林不耐酸外，其余均耐酸，可口服，食物影响其吸收。血浆蛋白结合率高于90。它们以原形由尿排泄，但较青霉素排泄慢。用于耐青霉素金葡菌感染，也可长期用于慢性感染。常见胃肠道反应，个别人可发生过敏反应。 广谱青霉素类 包括氨苄西林、阿莫西林及匹氨西林。特点：耐酸可口服，不耐酶而对耐药金葡菌感染无效，对G+和G-细菌均有杀菌作用，但对G+菌的作用略逊于青霉素G，对绿脓杆菌无效。用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒，也可用于尿路和呼吸道感染。阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类包括羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。特点：不耐酸不能口服，不耐酶，广谱且对绿脓杆菌作用较强。用途：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。抗革兰阴性杆菌青霉素类包括美西林和替莫西林。特点：对G-菌产生的内酰胺酶稳定但对G+菌的作用甚微，因此主要用于革兰阴性菌感染的治疗。(三)头孢菌素类(cephalosporins)根据抗菌谱、对内酰胺酶的稳定性、肾毒性、透过血脑屏障的能力和应用，目前头孢菌素可分为4代。第一代头孢菌素的代表有头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)第二代头孢菌素的代表有头孢呋辛(cefuroxime)、头孢孟多(cefamondole)、头孢克洛(cefaclor)第三代头孢菌素的代表有头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他定(ceftazidine)、头孢哌酮(cefoperazone)第四代头孢菌素的代表有头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime) 抗菌作用和用途第一代头孢菌素对G+菌的作用较第二、三代强，但对G-菌的作用差；对青霉素酶稳定，对其他内酰胺酶不稳定，对肾脏有一定毒性。主要用于耐青霉素的金葡菌感染和敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染，但非首选。 第二代头孢菌素对G+菌的作用较第一代稍差，对G-菌的作用强，对厌氧菌也有作用，但对铜绿假单胞菌无效，对多种内酰胺酶稳定。主要用于G-杆菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、败血症等感染。 第三代头孢菌素对G+菌作用不如第一、第二代，对G-菌的作用更强，对内酰胺酶更稳定，穿透能力强，分布广，可透过血脑屏障，对肾脏几无毒性。主要用于G-杆菌的严重感染，厌氧菌和G+菌的混合性感染以及铜绿假单胞菌感染。 第四代头孢菌素对G+菌的作用与第二代相似，对G-杆菌的作用与第三代相似，对内酰胺酶高度稳定，易透过血脑屏障，无肾毒性。主要用于G-杆菌的严重感染，也用于G+菌引起的感染和对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。有暂时过敏史者对头孢菌素发生过敏反应率低，发生严重变态反应的危险性极小，一般不做皮试；但对新近对青霉素过敏者或严重过敏体质者，要先做皮试。有关4代头孢菌素的特点见表 四代头孢菌素的特点 代 抗菌活性G+ G- 对内酰胺酶 的稳定性穿透血脑屏障的能力 肾毒性 第一代+ + + - + 第二代 + + + - + 第三代 + + + - 第四代 + + - (四)其他内酰胺类抗生素(otherplactamantibiotics)碳青霉烯类(carbapenems)是一组新型的内酰胺抗生素，抗菌谱广、对G+菌、G-菌、需氧菌和厌氧菌都有很强的抗菌作用而且对内酰胺酶稳定。亚胺培南(imipenem)、帕尼培南、美罗培南已上市。但亚安培南易被肾小管内的脱氢肽酶(dehydropeptidase，二氢肽酶，dihydropeptidase)破坏，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)合用。 头霉素类目前临床广泛使用的是头霉素的衍生物头孢西丁，其抗菌谱广，对G-菌产生的内酰胺酶有较高的耐受性，故对G-菌作用较强，对G+菌的作用较头孢噻吩弱，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好的作用。氧头孢烯类(oxacephems)拉氧头孢(1atamoxef，moxalactam)和氟氧头孢(flomoxef)抗菌谱广，对G+，G-菌和厌氧菌有很好的抗菌活性，特别是对脆弱类杆菌作用强大。它们对内酰胺酶稳定、透过血脑屏障的能力强、半衰期长，主要用于敏感菌引起的尿路、呼吸道、胆道、生殖系统疾病和脑膜炎、败血症。单环内酰胺类氨曲南(aztreonam)和卡芦莫南(carumonam)为代表。它们对G-杆菌，特别是铜绿假单胞菌抗菌作用强，对内酰胺酶稳定，与青霉素、头孢菌素间几无交叉过敏反应。是治疗G-需氧菌感染所致败血症、尿路感染、妇科感染、腹腔感染、呼吸道感染的有效药物，对无并发症或梗阻症状的膀胱炎、肾盂肾炎的有效率近100。(五)内酰胺酶抑制剂药及其复方制剂克拉维酸(clavulanicacid)、舒巴坦(sulbactam)、三唑巴坦(tazobactam)为其代表。与内酰胺酶以共价键结合而抑制酶，可保护不耐酶的氨苄西林、阿莫西林、替卡西林和头孢哌酮而增强其抗菌作用并扩大抗菌谱。克拉维酸的抑酶谱广而强，对质粒介导的酶包括超广谱酶的抑制作用优于舒巴坦，对染色体介导的酶不如三唑巴坦。它们常与不耐酶的氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、头孢哌酮组成复方，如克拉维酸一阿莫西林(奥格门丁，augmentin)替卡西林钠一克拉维酸钾、氨苄西林一舒巴坦、头孢哌酮一舒巴坦、三唑巴坦一哌拉西林。三、题 例(一)选择题A型题1下列有关青霉素G的错误叙述是（ ）A毒性低 B，价格低廉 C钠盐易溶于水 D水溶液性质稳定 E可引起过敏性休克2青霉素G最易产生耐药性的细菌是（ ）A溶血性链球菌 B肺炎球菌 C破伤风梭菌 D金黄色葡萄球菌 E白喉棒状杆菌3青霉素G体内过程的特点正确的叙述是（ ）A口服易吸收 B脂溶性高 C主要以原形从尿中排出D主要分布于细胞内液 E血浆蛋白结合率高4作用维持时间最长的青霉素制剂是（ ）A青霉素G B普鲁卡因青霉素 C甲氧西林 D苄星青霉素 E苯唑西林5克拉维酸与阿莫西林配伍应用的主要药理学基础是（ ）A可使阿莫西林口服吸收更好 B可使阿莫西林自肾小管分泌减少C可使阿莫西林用量减少，毒性降低 D克拉维酸抗菌谱广，抗菌活性强E抗菌作用增强6耐酸耐酶的青霉素是（ ）A普鲁卡因青霉素 B磺苄西林 C羧苄西林 D氯唑西林 E氨苄西林7青霉素的作用靶位是（ ）A细菌外膜 B。黏液层 C黏肽层 D细胞质 EPBPs8青霉素的主要抗菌作用机制是（ ）A抑制细胞壁黏肽合成 B抑制二氢叶酸还原酶 C抑制菌体蛋白质合成D抑制RNA多聚酶 E增加细胞膜通透性9青霉素的消除半衰期约为（ ）A6 h B。2 h C051 h D 12 h E 24 h10治疗流行性脑脊髓膜炎的最佳联合用药是（ ）A青霉素十四环素 B青霉素+链霉素 C青霉素+磺胺嘧啶D青霉素+利福平 E青霉素+氧氟沙星11抗铜绿假单胞菌作用最强的头孢菌素是（ ）A头孢西丁 B头孢他定 C头孢孟多 D头孢噻肟 E头孢呋辛12下列内酰胺类抗生素中哪种对伤寒沙门菌有效? （ ）A青霉素V B苯唑西林 C氨苄西林 D羧苄西林 E双氯西林13青霉素治疗何种疾病时可引起赫氏反应（ ）A大叶性肺炎 B破伤风 C草绿色链球菌心内膜炎 D回归热 E梅毒或钩端螺旋体病14青霉素G对下列哪种细菌基本无效（ ）A破伤风梭菌 B脑膜炎奈瑟菌 C梅毒螺旋体D溶血性链球菌 E变形杆菌15能和细菌的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，发挥抗菌作用的药物是（ ）ASMZ B氧氟沙星 C亚胺培南 D呋喃妥因 E阿米卡星16对细菌的内酰胺酶有较强抑制作用的药物是（ ）A头霉素类 B克拉维酸 C头孢菌素类 D青霉素类 E羧苄西林17治疗破伤风惊厥宜首选（ ）A青霉素 B四环素 C青霉素+破伤风抗霉素+硫酸镁D青霉素+破伤风抗霉素 E红霉素18治疗梅毒、钩端螺旋体病应首选（ ）A红霉素 B四环素 C.氯霉素 D. 青霉素 E氟哌酸19. 克拉维酸是下述哪种酶的抑制剂？（ ）A二氢叶酸合成 B细胞壁黏肽合酶 C6内酰胺酶 DRNA多聚酶 E二氢叶酸还原酶20关于头孢曲松的叙述，下列哪项是错误的？（ ）A半衰期短 B对革兰阴性菌作用强 C组织穿透力强 D对内酰胺酶有较高稳定性 E对肾脏基本无毒性(B型题) A氯唑西林 B甲氧苄啶 C青霉素G D氨苄西林 E头孢噻肟 21. 可作为多种抗菌药增效剂（ ） 22. 通过抑制细菌二氢叶酸还原酶发挥作用（ ）23. 对厌氧菌和铜绿假单胞菌有抗菌作（ ）A青霉素 B苯唑西林 C克拉维酸 D氨苄西林 E美洛西林24. 与多种内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用（ ）25. 可用于钩端螺旋体病（ ）26. 对铜绿假单胞菌及革兰氏阳性、阴性菌均有抗菌作用（ ）27. 可用于伤寒、副伤寒（ ）28. 可用于耐药金葡菌感染（ ）A头孢唑啉 B头孢拉定 C舒巴坦 D青霉素 E头孢孟多29. 用于铜绿假单胞菌感染（ ）30. 用于金葡菌感染（ ）31. 属广谱内酰胺酶抑制剂（ ）32. 用于对青霉素过敏病人的革兰阴性菌感染（ ）33. 大剂量可出现双硫仑样反应（ ）A青霉素G B苯唑西林 C美西林 D哌拉西林 E阿莫西林34. 能耐青霉素酶（ ）35. 只对革兰阴性杆菌有杀菌作用（ ）36. 抗铜绿假单胞菌作用较强（ ）37. 作为溶血性链球菌感染的首选药（ ）38. 常与克拉维酸组成复方制剂（ ）A头孢唑啉 B舒巴坦 C头孢呋新 D头孢哌酮 E亚胺培南39属于第二代头孢菌素（ ）40属于第一代头孢菌素（ ）41属于第三代头孢菌素（ ）42对肾脏有一定毒性（ ）43须和西司他丁同用（ ）44对内酰胺酶有抑制作用（ ）45属于碳青霉烯类（ ）C型题A羧苄西林 B氨苄西林 C两者均是 D两者均否46. 属内酰胺类（ ）47. 对铜绿假单胞菌有效（ ）48. 对伤寒沙门菌有效（ ）49. 用于耐药金葡菌感染（ ）A舒巴坦 B克拉维酸 C两者均是 D两者均否50. 与其他内酰胺类抗生素合用时抗菌作用协同（ ）51. 单用抗菌活性强（ ）X型题52下列关于氨苄西林的叙述，正确的是（ ）A对铜绿假单胞菌无效 B对伤寒沙门菌无效 C对耐药金葡菌无效D耐酸