HT3受体拮抗剂

.,湖南省肿瘤医院药学部刘妮药师2014.07,5-HT3受体拮抗剂,.,5-HT3受体拮抗剂的概述5-HT3受体拮抗剂各药物的比较5-HT3受体拮抗剂的应用原则,.,化疗相关性呕吐（CINV）,.,参与呕吐的神经递质,.,参与CINV的神经递质,.,5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)结构为一种吲哚乙胺，广泛存在于自然界，同时亦是人体内重要的神经介质之一，与精神活动特别是情感活动关系密切。同时5-HT参与许多重要的生理过程，控制食欲、体温、血压、睡眠、嗜好、痛觉、呕吐等感受。近15年来，国外学者Bradley和Clarke等将5-HT受体分为至少7种亚型(5HTx5HT7)。其中5-HT3受体主要分布在感觉、迷走和肠内神经，特别是延髓呕吐中枢和延脑最后区(化学催吐区)，受体由钠-钾离子通道调控。5-HT3受体参与呕吐反射，激动后所引起呕吐，尤对癌症化疗刺激最为敏感。,.,5-HT3受体拮抗剂代表药物:昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼等于20世纪90年代初相继问世，具有高效、强效的镇吐作用，临床上广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所引起的恶心和呕吐。,.,.,我院5-HT3受体拮抗剂,.,昂丹司琼为首个上市的高选择性5-HT3受体拮抗剂。可阻止肠道中的嗜铬细胞因细胞毒性药而释放的5-HT3，且能防止因直接刺激迷走神经后传递信息至化学感受器触发带产生的5-HT3，从而阻止化疗或放疗后所引起小肠嗜铬细胞释放5-HT3，缓解恶心和呕吐症状，疗效优于甲氧氯普胺。此外，尚具胃动力作用，可加速胃排空，对止吐有利，但无镇静作用。,.,格拉司琼具高选择性和高效性，作用持续时间长，对中枢和外周的5-HT3受体有较强的拮抗作用，对其他5-HTl、5-HT2、多巴胺D2或肾上腺素受体等仅具轻微或几无亲和性，与5-HT3受体的亲和力比其他受体高1.3万倍。动物实验证实药效比昂丹司琼强5倍11倍。格拉司琼主要经肝脏代谢，与代谢的同功酶系CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4抑制剂的相互作用不大。,.,托烷司琼对外周神经元和中枢神经内5-HT3受体具高选择性拮抗作用，其双重阻断呕吐反射中的介质的化学传递，既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体兴奋，且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传人后区的作用。对预防癌症化疗的呕吐有高效。,.,阿扎司琼对5-HT3受体有高度的亲和力，阻断腹部迷走神经向心性纤维上的受体，作用强度比甲氧氯普胺强410倍，为昂丹司琼的2倍，几乎与格拉司琼等同。静脉注入后，能高度拮抗5-HT诱发的心动过缓，拮抗作用比甲氧氯普胺强约900倍，比昂丹司琼强约4倍，与格拉司琼等同。,.,多拉司琼作用类似于昂丹司琼和格拉司琼，有明显的量效关系，口服和静脉注射对防治癌症化疗后引起的恶心或呕吐有效。,.,帕洛诺司琼帕洛诺司琼在2期3期临床研究中显示出高效和长效的5-HT3受体阻断作用，作用持续时间长且血浆半衰期长。同时多项研究证实其耐受性良好，对化疗所致的急性呕吐控制率高，不良反应较其他同类药小。帕洛诺司琼的量效关系不呈线性。,.,各药物之间的比较,1、与受体作用方式不同的5-HT3受体拮抗剂对迷走神经元和肠嗜铬细胞5-HT3受体的作用不完全相同：昂丹司琼阻断作用是可逆性的,而格拉司琼、托烷司琼等的阻断作用是不可逆的。,.,2、受体亲和力托烷司琼、帕洛诺司琼在治疗剂量下只与5-HT3受体结合而与其他5-HT亚型无亲和力。昂丹司琼与5-HT1或5-HT2受体也可结合,但与5-HT3受体的亲和力是与其他受体亲和力的250500倍。格拉司琼也可与其他受体结合,但亲和力极低,与5-HT3受体的亲和力比任何其他受体的亲和力高400040000倍。多拉司琼的代谢产物氢多拉司琼与5-HT3受体的亲和力比母体化合物大2364倍。,.,3、量效反应曲线托烷司琼呈线形量效关系,而昂丹司琼、格拉司琼、阿扎司琼在超过一定剂量后剂量与疗效差异无统计学意义。帕洛诺司琼增加剂量，疗效不增加。,.,.,我院5-HT3受体拮抗剂,.,5-HT3受体拮抗剂的应用原则,(1)严格控制适应指征5-HT3受体拮抗剂仅适于由癌症化疗、放疗或手术所致的呕吐。对妊娠呕吐可选服维生素B6；晕动性或内耳眩晕性呕吐可选用抗组胺药；恐高症或海空作业时呕吐选服甲氧氯普胺(胃复安)；胃动力低下或消化不良所致的呕吐选用促胃肠动力药，如甲氧氯普胺、多潘立酮(吗丁林)、西沙必利(普瑞博思)。,.,(2)依据半衰期指定给药方案：托烷司琼代谢与CYP2D6系相关，分为快、慢代谢型，快代谢型人体的半衰期为7h，慢代谢型可达30h。另托烷司琼在肝脏的首关效应与剂量有关，5mg一15mg时，其生物利用度大于60，而45mg或以上剂量时可增至100。多拉司琼在体内迅速代谢为作用更强的氢多拉司琼，后者的半衰期为7h9h，因此宜依据药物半衰期而制订给药方案，昂丹司琼半衰期短，1日34次，帕洛诺司琼半衰期长，每日1次给药。,.,(3)警惕不良反应5-HT3受体拮抗剂常见有头痛、偏头痛、烦躁、焦虑、失眠、抑郁、心悸、便秘、腹泻、口干、口渴、皮疹、头部和上腹部发热等反应；偶见发热、畏寒、疲乏、双足痉挛、暂时性AST、ALT增高、过敏及锥体外系反应；罕见支气管痉挛、心动过速、低血钾症、心电图改变、QT间期改变、癫痫大发作。国内有昂丹司琼引起精神障碍的报导。,.,(4)应用时间：口服在化疗、放疗前1-2小时，静脉给药在放化疗前半小时。(5)对严重肝功不全者昂丹司琼的1日总量不宜超过8mg。腹部手术者不宜使用，以免掩盖回肠或胃扩张症状。格拉司琼每日最高剂量不超过9mg；阿扎司琼每日最高剂量不超过20mg。(6)格拉司琼静脉注射时溶于0.9氯化钠注射液20ml50ml中缓慢注入，时间应在5min以