胃粘膜保护剂的药理作用.ppt

胃粘膜保护剂的药理作用和应用评价,胃粘膜保护剂,概念和分类常用药物和临床评价选用原则和推荐治疗方案,HCO3-,紧密连接减慢H+弥散,血流带走H+,黏液HCO3-屏障减慢H+弥散,H+36(6):980-3.,药理特点：增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结促进粘膜血流量抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性KyoiT.LifeSci2004;76(1):71-83临床应用和评价辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗日本学者发现联合雷尼替丁和伊索拉啶4mg，QD8周胃溃疡（30例）治愈率93.3国产伊索拉啶治疗慢性胃炎152例，4mg，QD8周胃镜改善率84.1，症状改善率81.0上海多中心98例胃溃疡伊索拉啶4mgQD8周，疼痛缓解率达91.1，胃镜愈合率为62.4,伊索拉啶,依卡倍特钠,EcabetsodiumC20H27NaO5.H2ODrPearson(UniversityofNewcastleUponTyne,England)从传统中药松树中提取制成药理作用体外杀灭Hp,降低Hp定植力抑制胃蛋白酶活性胃黏膜保护功能120例Hp+PU依卡倍特钠1g或兰索拉唑阿莫西林(EAC和LAC方案)2周。ITT、PP溃疡治愈率，EAC方案分别为85%和88%，LAC方案分别为85%和91%,Shibata,Koai::162730FurukawaDigestion2000;62:116-125KusumotoAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiolSeptember30,2004AdachiKAlimentPharmacolTher.2001;15(8):1187-91TalleyN.JExpertopiniononpharmocotherapy2002;3:1301-1311,随访时间(年)Ecabet+RanitidineRanitidine5年复发1.0bid75mgbid75mgbidN=27N=2713.921.428.241.338.245.548.254.3518.258.9,瑞巴派特,药理机制：清除氧自由基增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量药效评价和应用：急性胃炎：抑制Hp感染，减少中性粒细胞浸润消化性溃疡和慢性胃炎：粘膜保护作用，辅助治疗60例Hp阳性胃溃疡Ome，Ome瑞巴派特和Ome阿莫西林三组，3月后溃疡愈合率相近，含瑞巴派特组S2获得率较单用Ome提高，疤痕部位中性粒细胞浸润减少，溃疡复发率下降,铝碳酸镁,药理作用中和胃酸,使胃蛋白酶失活螯合阴离子刺激EGF和bFGF分泌或集聚临床应用胃酸相关性疾病治疗溃疡病、急.慢性胃炎、反流病(DGRGER)功能性消化不良治疗拮抗胃酸反跳时,达喜:抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂,中药云母,成份：分子结构式：KAl2(Si,Al)O10(OH,F)理化结构：天然层状矿物晶体，主含硅酸钾铝药理作用：层间结构静电位差，促进阳离子交换，易于吸附黏膜表面而迅速膨胀扩散和离子交换性等特殊的物理性质分子间活性氧能促进氧交换，促进胃黏膜血流，黏膜营养作用促进氨基己糖、GAS和PGE2合成，促进内源EGF/EGFR表达抑制癌基因C-erbB-2表达和抑癌基因p16的失活，降低bcl-2表达促进细胞良性增殖有加强CAG胃黏膜屏障和腺体修复作用云母可以逆转CAG病理改变,与模型对照组比，p0.01,云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用,CAG大鼠云母治疗后胃腺体恢复,王良静，陈淑洁，姒健敏.中国药学杂志2005；40（16）：1226-1230,云母研究相关论文,云母对大鼠慢性萎缩性胃炎干预及逆转治疗的机理探讨.中国中药杂志2004；29（7）：666-670鼠慢性萎缩性胃炎胃黏膜形态特征和细胞增殖调控因子变化研究.中华消化杂志2004；24（8）：476-479.云母单体颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃窦黏膜G、D细胞的变化及胃泌素、生长抑素的影响中国中药杂志2004；（6）：12云母对胃黏膜保护作用机制研究.中国中药杂志2004；29（8）：781-785云母对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预及治疗作用的研究.中国中药杂志2004；29（3）：251-254云母颗粒对萎缩性胃炎大鼠胃黏膜主、壁细胞保护作用的研究中药新药与临床杂志2004；对萎缩性胃炎辩证分型论治现状的分析与思考医学与哲学2003；24（8）：45云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析.中国中医基础医学杂志2003；9（11）：851-852云母对鼠慢性萎缩性胃炎细胞增殖作用研究中国药学杂志2005云母对实验性胃溃疡的作用研究中国中药杂志2005,作用施维舒麦滋林米索前列醇硫糖铝吉法脂膜固思达,临床常用胃黏膜保护剂作用的药理比较,黏液碳酸氢盐分泌胃黏膜血流维持维持维持前列腺素合成细胞更新维持维持维持胃蛋白酶活性抗炎作用清除自由基生长因子合成,EGF促进胃粘膜生长再生,EGF-受体胚胎胃粘膜12周(A)和20周(B).(Tremblayetal.,1997).,EGF在胃粘膜上皮愈合中的作用ChaillerPFrontBiosci199915;4:D87-101.,EGF与胃黏膜增殖修复,CAG大鼠由于慢性炎症刺激破坏胃黏膜后，出现适应性EGF和受体表达升高胃黏膜细胞培养中加入不同浓度的乙醇和吲哚美辛,EGF预处理的黏膜细胞的细胞保护作用明显加强，黏液合成增加，PGE2释放增多内、外源性EGF与胃黏膜上皮细胞基底侧膜上的EGFR结合，刺激Na(+)/H(+)的离子交换，促进黏膜修复EGFR/C-erbB-2过表达促进细胞恶性增殖，与CAG癌变有关,BrzozowskiTScandJGastroenterol1996;31(9):837-46ShimamotoCJGastroenterol2003;38(8):727-33姒健敏中华消化杂志2004;24(8):476-479,外源性EGF作用CAG模型结果组别L1（um）L1/L2腺体数目PCNA治疗组215.020.72.700.34261.2777.74.2对照组70.27201.7854.44.5*p0.01,结论:1.预防MNNG的致癌损伤2.使胃黏膜修复至“正常”3.对胃黏膜良性促增殖作用姒健敏等中华内科杂志2001；40（3）另有:EGF作用于正常胃粘膜及实验性胃溃疡较长时间后，无癌前病变出现，停药8周后也无原癌基因c-myc及c-fos表达水平增高陈宝雯等世界华人消化杂志1999；7：504-506,内源性EGF作用CAG模型结果,组别L1/L2腺体数目PCNA（um）EGF（ng/ml）正常组5.380.5731.862.61123.295.220.610.28模型组2.820.5525.253.41*57.146.57*2.240.83*AAG治疗5.580.9633.143.01*117.2911.91*5.852.21*AAG干预5.080.4832.52.93*129.3811.86*3.401.22*,结论：CAG刺激条件下机体有反应性EGF/EGFR的升高AAG能刺激内源性EGF进一步升高，干预和逆转胃黏膜萎缩,黏膜保护剂对EGF/EGFR表达影响,EGF胃粘膜保护应用,重组人EGF和庆大霉素：内镜注射溃疡病周围及胃窦粘膜，愈合2周左右59例PU:口服6周EGF（溃疡愈合率87）和硫糖铝（愈合率46）EGF口服液治疗CAG报道,沈炳棣,等.温州医学院学报,1994;4:205-207杨思凤，潘伯荣.新消化病学杂志1996;4(3):132于正龙，等.中华消化杂志1994;14(2):119-20.,bFGF与胃黏膜保护作用,外源性注射bFGF，11天后醋酸胃溃疡大鼠GBF和溃疡旁的微血管数量增加大鼠灌胃给予bFGF3周可促进十二指肠溃疡愈合，这种作用与抑酸作用无关,ErnstHJPhysiolPharmacol2001;52(3):377-90SzaboSAlimentPharmacolTher2000;14Suppl1:33-43,黏膜保护剂对bFGF表达影响,不同部位bFGF平均灰度及阳性细胞百分数,距溃疡1cm处胃黏膜bFGF表达阳性细胞（400）,溃疡基底肉芽组织bFGF表达水平（400）,GH促进溃疡愈合,胃溃疡大鼠连续7天皮下注射GH(2.5mg/kg)治疗胃溃疡直径明显减小(5.6+/-0.8mm2vs.9.9+/-1mm2;p=0.005)胃黏膜细胞增殖(PCNA)和新生血管(smoothmuscleactin,SMA)合成增加GH有刺激细胞增殖和血管形成的作用,BeckertSMedSciMonit2004;10(8):BR255-8,GH和GHR对黏膜生长作用,三组患者血清GH水平（XS）,三组患者胃粘膜GHR阳性表达率（%）,X2AB=49p0.01，X2AC=45p0.0，X2BC=0.16p0.0,SiJMWorldJGastroenterol.2004;10(19):2908-10,GRL与胃黏膜保护,Hp感染后产生GRL的胃体A细胞受破坏，GRL水平下降血浆GRL水平与血清蛋白酶原I（PGI）和PGI/II比值正相关，GRL水平越低萎缩程度越重外源性给予GRL增加乙醇或束缚应激模型大鼠胃酸分泌,增加胃黏膜血流量和腔内NO浓度发挥黏膜保护作用吲哚美辛和乙醇导致胃黏膜损害大鼠研究发现，外源性GRL黏膜保护主要通过PGE2发挥作用,TatsuguchiAAmJGastroenterol2004;99(11):2121-7SuzukiHHepatogastroenterology2004;51(59):1249-54KonturekPCJPhysiolPharmacol2004;55(2):325-36,IGF与胃黏膜保护,体外胃黏膜细胞试验，阿司匹林刺激后细胞增殖下降，同时添加IGF-I细胞增殖带BrdU染色明显增加IGF-I有促进胃细胞增殖作用外源性给予重组人IGF-1（rhIGF-1）可以加速糖尿病大鼠胃黏膜损伤的愈合,KorolkiewiczRPPharmacolRes2000;41(2):221-9YoshizawaTAlimentPharmacolTher2000;14Suppl1:176-82,三叶肽TrefoilPeptideFamily,TFF,Trefoilfactors(TFFs)constituteafamilyofpeptidescontainingoneormorestructurallycharacteristictrefoildomains.,TFF与胃黏膜保护,TFF通过增加胃粘膜保护因素如胃黏膜血流量、胃粘膜黏液糖蛋白及胃粘膜NO的含量发现TFF2mRNA主要分布于微小凹基底部的柱状细胞、幽门腺腺泡及导管细胞，TFF2mRNA低表达是胃溃疡易患因素报道TFF1表达在胃溃疡周边粘膜表达高于距溃疡周边5cm外的粘膜,血管内皮生长因子vascularendothelialgrowthfactor,VEGF,单剂VEGF灌胃预防乙醇引起大鼠胃黏膜急性损害给药3周刺激新生血管形成，促进DU愈合大鼠急性乙醇刺激6h和3d胃内VEGF浓度达高峰外源性给予重组VEGF刺激黏膜修复，加用特异VEGR的抗体导致胃黏膜破坏,SzaboSDigDisSci.1998;43(9Suppl):40S-45SMatsuiYDigestion.2002;66(2):99-105,对因治疗时的胃粘膜保护剂选择,防治胃粘膜炎性损伤性疾病：完全粘膜保护剂为主酸相关性疾病：有抗酸作用或能抑制胃蛋白酶的保护剂，与制酸剂合用不受pH影响的保护剂酒精和NSAIDs等药物损伤：PG衍生物或有刺激内源性PG分泌或促进细胞因子保护剂Hp感染后:具抑制或协同杀灭Hp、抑制氧化损伤的保护剂反流病：多含有金属离子、具有吸附胆盐、胆汁酸等作用的保护剂过敏性疾病的粘膜损害：色甘酸二钠和酮替酚等有粘膜保护作用的抗过敏剂紧张焦虑损伤：安定和甘草提取物生胃酮等,胃黏膜保