食管癌放化疗面临的挑战与对策

1,食管癌放化疗面临的挑战与对策蚌医一附院放疗科李多杰,2,发病率高死亡率高早诊率低生存率低,3,放化疗最佳受益人群？,辅助化疗需要吗？,一,三,二,四,问题与挑战,靶区如何勾画？,放疗最佳剂量？,?,4,一、放化疗最佳受益人群？,RTOG8501实验123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%为鳞癌，随机分为两组,单放64y,放疗50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次,5,6,DefinitivechemoradiotherapyforT4and/orM1lymphnodesquamouscellcarcinomaoftheesophagus,T4M021例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例(91%)按规定完成同步放化疗。18例(33%)临床完全缓解，其中36例T4期患者有9例(25%)、18例非T4期有9例(50%)临床完全缓解。主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，4例(7%)治疗相关死亡。中位随访43个月，中位生存时间9个月，3年生存率23%。,JClinOncol.1999Sep;17(9):2915-21.,7,2005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术3D-CRT35%同步铂类化疗中位剂量64GY（50-74GY）5Y-OS26.3%预后因素：GTV和病灶长度,8,PreoperativeChemoradiotherapyforEsophagealorJunctionalCancer,CROSS研究ChemoradiotherapyforOesophagealCancerFollowedbySurgeryStudy,NEnglJMed2012;366:2074-84.,March2004throughDecember2008,carboplatin(dosestitratedtoachieveanareaunderthecurveof2mgpermilliliterperminute)paclitaxel(50mgpersquaremeterofbody-surfacearea)for5weeksconcurrentradiotherapy(41.4Gyin23fractions,5daysperweek),followedbysurgery.,9,CROSS研究,10,CROSS研究,11,CROSS研究,12,CROSS研究,13,CROSS研究,14,CROSS研究,15,Completeresectionwithnotumorwithin1mmoftheresectionmargins(R0)wasachievedin92%ofpatientsinthechemoradiotherapysurgerygroupversus69%inthesurgerygroup(P0.001)Apathologicalcompleteresponsewasachievedin47of161patients(29%)whounderwentresectionafterchemoradiotherapy,CROSS研究,NEnglJMed2012;366:2074-84.,16,Quantifyingthebenefitofpathologiccompleteresponseafterneoadjuvantchemoradiotherapyinthetreatmentofesophagealcancer,荟萃分析了22篇文献研究结果，进展期术前行新辅助放化疗结果：pCR者3年总生存为75.0，5年总生存率为50.0；未达pCR者3、5年生存率分别为29.0和22.6(P0.025)。研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌，术后达pCR患者3、5总生存率均明显提高。因此，行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价术后pCR对判断患者预后有重要的意义。,ScheerR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys，2011，80(4)：996-1001,17,同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似,18,AnnalsofOncology24:12621266,2013,Associationbetweenclinicalcompleteresponseandpathologicalcompleteresponseafterpreoperativechemoradiationinpatientswithgastroesophagealcancer:analysisinalargecohortM.D.AndersonCancerCenter,Houston,USA,Background:clinCR定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性pathCR术后病理阴性,Results:284patients,218(77%)achievedclinCR.67(31%)ofthe218achievedpathCR.ThesensitivityofclinCRforpathCRwas97.1%(67/69),Thespecificitywaslow(29.8%;64/215).Ofthe66patientswhohadlessthanaclinCR,only2(3%)hadapathCR.Thus,therateofpathCRwassignificantlydifferentinpatientswithclinCRthaninthosewithlessthanaclinCR(P0.001).,19,术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么基础研究能否找到标记,20,二、放疗最佳剂量？,RTOG850150.4GY日本60GY中国教科书60GY或更高（同步）60-70GY（根治性放疗）2011卫生部规范50-50.4GY（同步）,21,PhaseIIStudyofConcurrentChemoradiotherapyattheDoseof50.4GywithElectiveNodalIrradiationforStageIIIIIEsophagealCarcinoma,60GY,JpnJClinOncol2013;43(6)608615,50.4GY,22,科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性,23,三、靶区如何勾画？,24,25,1.局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因2.转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT3.8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级以上毒副作用增加，患者依从性降低4.化疗药物对隐匿病灶的作用5.Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%-70%,累及野照射产生背景,26,27,28,29,CancerLetters357(2015)6974,30,31,淋巴结转移能力是最重要考量因素局部中晚期N-N+术后T3N-N+,32,RTOGPF同步2周期，辅助2周期日本9906PF同步2周期，如缓解+2周期，无效改挽救性手术国内食管癌诊治规范对于鳞癌不推荐术后化疗，腺癌推荐化疗鳞癌要不要化疗？,四、辅助化疗需要吗？,33,四、辅助化疗需要吗？,34,黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解2011年原发灶复发，放疗缓解2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡,四、辅助化疗需要吗？,35,既往个体化医学存在哪些问题？,36,治疗不足？治疗过度？,37,放化疗最佳受益人群？,辅助化疗需要吗？,一,三,二,四,问题与挑战,靶区如何勾画？,放疗最佳剂量？,放疗敏感性,淋巴结转移能力,血行转移能力,对策,38,基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想,1.放疗敏感不易转移放疗治愈2.放疗敏感容易转移远处转移失败3.放疗不敏感不易转移局部复发失败4.放疗不敏感容易转移局部复发+远处转移,39,一、肿瘤分子分型研究概况,二、食管癌分子分型研究现状,三、食管癌分子分型研究方法,四、食管癌分子分型的临床意义,对策-食管癌分子分型与个体化治疗,40,一、肿瘤分子分型概况,随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点（分子病理）,41,肿瘤分子分型(molecularclassification)这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于1999年1月公布的一份研究项目建议书。通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系(molecularcharacteristics-basedclassification)。,一、肿瘤分子分型概况,42,1999年Golub及其同事发表在Science的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展。GOLUBTR,eta1.Science,1999,286：531-537,一、肿瘤分子分型概况,43,一、肿瘤分子分型概况,44,一、肿瘤分子分型概况,45,食管癌组织学诊断不足之处：不能反映食管癌细胞形态学异质性;不能有效的用于评估患者预后;不利于指导和选择治疗方案缺少分子标记物支持和循证依据；,46,“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单,47,48,49,50,利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。,二、食管癌分子分型现状,51,生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义，单因素、多因素分析显示has-mir-103/107可以作为食管鳞癌诊断和预后的标志物。研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提高生存率的方法与组合物”，专利号200680019815.8,二、食管癌分子分型现状,52,二、食管癌分子分型现状,53,染色体变异,分子遗传学信息,基因、蛋白表达,基因突变,基因甲基化,遗传易感性,线粒体异常,血清标志物,分子分型,三、食管癌分子分型方法,54,基础研究与临床应用脱节,三、食管癌分子分型方法,获得临床应用极少肿瘤死亡率未明显降低。,55,三、食管癌分子分型方法,56,转化医学概念,三、食管癌分子分型方法,57,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,58,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,59,四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测,60,日本学者Yamasaki等研究77例ESCC患者，结果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.7和65.9，显示突变型p53与ESCC化疗敏感性降低存在关联Blanchard等同期化放疗治疗57例ESCC患者，发现尽管患者血清P53抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显示高浓度血清P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子。,Yamasaki，AnnSurgoncol2010：17：634-642Blanchard，BMCCancer2012；12：119,四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测,61,日本Yamamoto等采用多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶联合化疗治疗88例ESCC：其中37例为新辅助化疗，结果EGFR过表达与其病理完全缓解有关(P=0.004)；在51例单纯化疗者中，多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测因子李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完全缓解率57.7(15/26),而阴性者仅11.1(1/9)(P=0.022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性,Yamamoto,AnnSurgOncol2012；19：757-765李强，山东大学学报(医学版)2012，50：96-99,四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测,62,CCR7andVEGF-C:molecularindicatoroflymphaticmetastaticrecurrenceinpN0esophagealsquamouscellcarcinomaafterIvor-Lewisesophagectomy?DepartmentofThoracicSurgery,ProvincialHospitalAffiliatedwithShandongUniversity,Shandong,China.,CCR7VEGF-C3年淋巴结复发率-22.2%+63.6%+-57.1%-+53.8