4工艺验证 cfdi-final

工艺验证解读及案例分析,药品生产质量管理规范 (2010年修订)2015年第54号公告附件2: 确认与验证,解读概要,解读2015年第54号公告附件2: 确认与验证 确认与验证: 第六章 工艺验证确认与验证: 第九章 再确认和再验证工艺验证案例分析案例一: 固体制剂工艺验证案例二: 液体制剂工艺验证案例三: 冻干产品工艺验证案例四:无菌粉针剂工艺验证案例五:工艺转移案例案例六:设备确认案例欧美工艺验证介绍和比较,2,确认与验证 : 第六章 工艺验证,第六章 工艺验证: 第一节 一般要求和工艺验证第十九条 工艺验证总体要求第二十条 关键质量属性、关键工艺参数第二十一条 产品规格与工艺验证批设计第二十二条 验证批批量第二十三条 工艺验证前提条件第二十四条 验证批次数与取样第二十五条 工艺验证方案内容第二十六条 工艺验证维护第六章 工艺验证: 第二节 持续工艺确认第二十七条 持续工艺确认总体要求第二十八条 持续工艺确认范围与频率,3,确认与验证: 第六章 工艺验证,第六章 工艺验证: 第二节 持续工艺确认第二十九条 持续工艺确认实施方法第三十条 持续工艺确认作用第六章 工艺验证: 第三节 同步工艺验证第三十一条 同步验证的评估第三十二条 同步验证的批准第三十三条 同步验证的上市产品质量监控第九章 再确认和再验证: 第四节 工艺再验证第五十条 工艺定期评估第五十一条工艺再验证第五十二条风险管理与工艺再验证第五十三条工艺回顾审核与工艺再验证,4,工艺验证指南解读,5,第一节 一般要求和工艺验证,6,工艺验证的定义,“工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品” 中国GMP附录EU定义（供参考）“为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动” The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes,7,工艺验证的定义,FDA的定义（供参考）: US FDA定义工艺验证为“收集和评估从工艺设计研发到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product. 共同的三点：证明和证据，即有记录的书面证据, 或科学证据验证方案和报告, 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理解）生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求（美国FDA, Quality Product），即药品疗效，安全性和质量标准的一致性（EU predetermined specifications and quality attributes ）,8,工艺验证的定义,关于工艺验证接受标准重要假设：药品生命周期内 用途疗效和注册要求（美国FDA, Quality Product），即药品疗效和安全性在首次临床验证后，使用质量标准和质量属性 （predetermined specifications and quality attributes）进行工艺验证,9,为什么工艺验证？,因为法律要求, 监管机构(CFDA)要求工艺验证如果你工作在电子行业，化工行业,因为验证的工艺能够更好地保证产品的质量如果可对产品进行100检测，并且能够挑选出所有的次品和废品因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产不是为监管机构, 不仅为产品质量, 而是为生产商自身: 持续的，可靠的, 拥有竞争力的，高盈利的生产,10,什么时候工艺验证？,首次验证,当引入新的产品 变更后的验证:( 变更后也可能需要临床验证如BE）当现有产品,现有工艺从一个生产线,生产车间或工厂转移到其他的生产线,生产车间或工厂时 - 技术转移当产品批量发生变更时当关键工艺变更, 关键工艺参数变更, 关键设备等等变更,是否需要工艺验证: 应建立在对产品和工艺进行基于风险, 基于科学的系统和综合评估之上!应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！,11,工艺验证流程: 工艺验证的生命周期,12,仍采用工艺验证的传统定义: 工艺验证 = 工艺确认工艺验证应在足够的设计, 研发和放大后, 才能成功进行,产品和工艺的控制策略关键,控制策略 Control Strategy (CS)基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率控制策略与控制能力产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础 !工艺验证, 在本质上是验证产品和工艺的控制策略, 和对工艺的控制能力!产品和工艺的控制策略 (即产品/工艺知识和理解) 是工艺验证的必要条件, 但不是充分条件. 成功的实施控制策略 (即达到工艺控制能力) 是另一必要条件!,13,工艺研发: 建立产品和工艺的控制策略键,产品和工艺控制策略的研究和开发什么产品质量属性是产品有效和患者安全必然要求的, 需要进行控制？关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？什么工艺参数需要进行控制？关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系5. 对于每项工艺参数应控制到什么程度 (研究, 开发, 并确定工艺参数可运行范围）？如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内 (如何达到控制) ?关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制, 监测与操作规程之间的关联关系确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础,14,关键质量属性与关键工艺参数关键,关键质量属性 Critical Quality Attribute (CQA)产品的物理，化学，生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量关键工艺参数 Critical Process Parameter (CPP) 指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品确定关键质量属性和关键工艺参数 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的, 并有书面文件记录. 关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性,15,工艺参数范围,已证实可接受范围 Proven Acceptable Range (PAR)工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实. 在已证实可接受范围之外, 不一定导致产品或生产工艺的失败。最差条件 Worst-Case Condition 在标准操作规程范围内 (或超出), 由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。工艺参数运行范围设备能力范围校验范围设备验证范围工艺验证范围日常生产范围,16,工艺能力 (工艺控制能力),17,定义:工艺能够生产出满足及用途的产品各项要求的能力（ISO 9000:2005 及 2011 US FDA 工艺验证指南)工艺能力指数：CpK 用于衡量工艺生产出满足质量标准的产品的能力 (统计学指数): 从数学角度看，工艺能力指数仅由三个因素决定：工艺平均值，变异性和产品属性所需的质量标准,工艺能力 (工艺控制能力),18,测量与估计:工艺能力指数仅在工艺稳定（或在统计学控制状态）时才有意义只有使用经验和判断力, 使用工艺控制图才能够决定一项工艺是否处于统计学控制状态 持续地控制状态大多数工艺能力指数只有在取样量“足够大”情况下才有效: 通常认为至少需要 10 30 个独立数据最小的“可接受”工艺能力标准：不同的行业，公司和产品有不同的考虑和需求 - 风险、成本和产品质量之间的平衡。,工艺变异性,19,根本原因: 对产品/工艺的有限理解和工艺/设备的有限控制,导致空间和时间上的不一致 工艺变异性的类型: 基于观测: (1) 批内, (2) 批间; 基于原因: (1) 一般原因, (2) 特殊原因,批内,批间,只有减少工艺批内变异性和批间变异性,才能提高产品批内均匀性和批间一致性!生产制造的精髓！,工艺能力指数的应用,20,1.5 - “shift & drift”,CpK 是直接测量缺陷率, 次品率, 和废品率质量保证水平由 6- 方法: 4.5 批内+ 1.5 批间 = 6 (3 ppm 次品率)大多数药品生产过程中的质量保障水平: CpK 0.7 (2-3 工艺),符合预定用途和注册要求的药品,对患者而言，药品必须满足以下两个方面的要求：预定用途能满足目标产品质量概况 (Quality Target Product Profile ) 的药品. QTPP是在考虑安全和有效性的情况下, 为保证产品质量预计要实现的质量属性总和注册要求通过获取对产品和工艺的认识，确定产品关键质量属性(CQA),关键工艺参数(CPP)和物料属性等影响因素, 从而制定恰当的控制策略 (包括质量标准)，开发和生产出满足注册法规所要求的安全有效, 质量可控的产品,21,QTPP：产品研发的设计基础示例：固体口服片剂,22,药品和工艺开发方法,产品和工艺开发可采用传统方法最基本方法QbD方法增强的方法混合方法结合最基本和增强方法,23,药物和工艺开发方法,24,24,药物和工艺开发方法,25,产品和工艺开发及持续改进,通过系统性开发建立对产品工艺的理解和控制策略；已确定的产品CQA，相关的CPP和物料属性、以及常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围应在注册文件中明确，在生产规程和批记录中体现并在实际生产中执行。产品上市后应持续改进，根据产品工艺知识的增加，对生产工艺条件进行必要的改进，对控制策略进行必要的调整，并在工艺描述中做相应变更，变更需要经过内部变更管理批准或注册批准后方可实施。影响CQA的CPP或物料属性的变化应通过风险评估来决定其是否重大变更。在已证实可接受范围 (PAR) 或设计空间内可以移动工艺参数，无需注册申报批准；超出已证实可接受范围 (PAR) 或设计空间的工艺参数或物料属性变化, 属于重大变更. 需通过风险评估包括进行必要的实验以确定其对CQA影响是否可接受，如果可以接受，对拟出提出的工艺变更，进行工艺验证。 此类重大变更需经注册申报批准后方可实施。,26,目标产品概况,QTPP质量目标产品概况,适应症,患者安全临床效应患者顺应性剂量递送 给药途径要求稳定性&储存环保优势,产品CQA,质量,CQA产品 = ( 物料属性 + 工艺参数 )n,=,API+试剂+溶剂+起始物料辅料包材,制剂生产工艺API生产工艺,基于产品工艺理解，制定控制策略,27,新产品的工艺验证要求,有待国家食药监总局审核查验中心确认！,28,新产品的工艺验证批次要求,法规要求: 化学药产品与仿制药产品,29,有待国家食药监总局审核查验中心确认！,可接受的替代方法: 化学药产品与仿制药产品,30,有待国家食药监总局审核查验中心确认！,新产品的工艺验证批次要求,法规要求: 新药产品与生物药产品,31,有待国家食药监总局审核查验中心确认！,新产品的工艺验证批次要求,可接受的替代方法: 新药产品与生物药产品,32,有待国家食药监总局审核查验中心确认！,新产品的工艺验证批次要求,工艺验证的分类,首次工艺验证当引入新的产品, 或者新的工艺 相同的设备通常可作特别考虑后续工艺验证技术转移验证：当现有产品, 现有工艺从一个生产线, 车间或工厂转移到其他的生产线, 车间或工厂变更后的验证: 影响产品质量的重大变更工艺的再验证: 通常基于时间，或基于生产批次数量持续工艺确认：基于产品生命周期 - 新方法,33,工艺验证的设计与策略 (1),验证产品规格选择 首次工艺验证: 所有规格后续工艺验证: 有代表性规格 - 基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次验证批量设计工艺验证批量: 通常与预定的商业批的批量一致验证批数首次验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估,34,工艺验证的设计与策略 (2),验证工艺参数选择 工艺参数目标值, 或设定值 (Targeted Value)已证实可接受范围 Proven Acceptable Range (PAR)工艺验证: 只需要验证工艺参数设定值, 并不需要验证所有可接受范围, 或所有极限值案例: 制剂混合工艺搅拌速度: 300 30 RPM; 混合温度: 15 5 C验证参数设定: 搅拌速度: 300 RPM; 混合温度: 15 C,35,但是,工艺参数范围,或 PAR,应在工艺设计,开发和放大时,进行研究和确定!并不是不必这样做，而必须在工艺验证之前做!,工艺验证的设计与策略 (3),验证工艺参数选择 “特殊”极限值工艺参数: 工艺步骤或工序时间 (Manufacturing Time or Holding Time)工艺验证: 工序时间, 通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数案例: 制剂和灌装工艺制剂工艺: 最长工序时间 = 12 小时灌装工艺: 最长工序时间 = 48 小时验证参数设定: 在三个验证批次中的一批, 制剂工序时间 = 12 小时, 灌装工序时间 = 48 小时在其他两个验证批次, 制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定,36,验证逻辑: 最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的， 但常用在美国和欧洲!,工艺验证的设计与策略 (4),验证工艺样品选择 验证样品数量通常采取更多的样品, 或额外的样品, 进行更多的检测,或额外的测试 - 对产品质量均匀性, 工艺一致性进行更为严格的确认, 但不是研究和开发案例: 制剂混合工艺搅拌均匀性: 1,000 L 制剂罐; 搅拌时间 = 30分钟验证采样设定: 搅拌时间 30分钟后, 在制剂罐顶部, 中部和底部采样而并不需要在搅拌时间 0, 5, 10, 20, 30分钟采样,37,在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是证实研发后的工艺设计或工艺参数!工艺研发设计应该与工艺验证分开!,工艺验证的设计与策略 (5),验证工艺样品数量选择 验证采样计划和样品数量: 必须足以确认整个批内产品质量的均匀性!必须与确认批内均匀性相关并具有意义!采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解. 样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小案例: 制剂混合工艺搅拌均匀性: (1) 液体混合; (2) 固体混合验证采样数量: 案例 2 案例 1,38,采样计划是工艺验证中最重要因素之一!它决定了工艺验证作为一种工具能否发挥其“通优拒劣”的基本功能!,“简略工艺验证”的设计与策略,简略依据：基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的前提下，适当减少验证批次, 或减少验证采样数量 最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证通常简略方法：“括号法”(Bracketing Method)“矩阵法”(Matrix Method)其他逻辑方法,39,“括号法”案例,片剂产品: 化合物溶解度为10 mg/mL; 规格为 50、100、200 mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压片成不同规格的药片产品稳定，生产条件固定。三个规格中，50 mg规格代表最挑战的含量均匀度； 200 mg规格代表最挑战的硬度 （进而影响溶出度）后续工艺验证批：三批50 mg规格；三批200 mg规格验证覆盖至压片,40,“矩阵法”案例,片剂产品: 化合物溶解度为1 微克/毫升,规格为 10、20、50 mg同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压片成不同规格的素片，片剂包衣产品稳定，生产条件固定。三个规格中，10 mg规格代表最挑战的溶出度和含量均匀度； 50 mg规格代表最挑战的包衣。后续工艺验证批：二批10 mg规格；一批20 mg规格；二批50 mg规格压片验证覆盖至片剂包衣,41,其他逻辑方法案例: 基于科学与风险评估,同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机工艺验证批数 (“3+1”)：三批在冻干机 A一批在冻干机 B同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机. 现在仅仅冻干工艺改进优化, 发生变更工艺验证：制剂及灌装工艺没有变化,不需重新进行工艺验证仅需对冻干工艺进行验证, 验证三批,42,工艺验证具备前提条件,厂房、设施、设备的确定并经过确认产品的标准与分析方法经过验证或确认日常操作人员参与验证批生产并获得培训生产物料由批准供应商提供 (但往往并不需要从一个验证的工艺生产而来)确定的工艺操作规程基于风险评估的取样计划相关文件（批记录、验证方案）,43,工艺验证:在许多物料行业中,“验证”常常并不存在或实施. 但其生产工艺仍须能够始终如一地生产满足质量标准的产品!,工艺验证方案的准备,批量、工艺流程和关键工艺参数及范围设备 、设施清单及校准状态物料及其供应商关键质量属性及可接受标准其他进行验证的质量属性和工艺参数概述成品放行的质量标准检验方法清单,44,工艺验证方案的准备,中控参数、范围及频率其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法取样和测试计划记录和评估结果的方法（变更、偏差处理）部门职责建议的时间表QA和管理层批准验证方案,45,工艺验证的执行,在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员 用于日常生产的标准操作规程在日常生产过程中使用的验证过的设备验证批记录或日常批记录用于日常生产的中控检查工艺验证方案,46,验证过程中偏差处理,任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理关键工艺参数的差异按偏差进行管理。关键质量属性的差异按偏差进行管理。如经调查, 偏差不是由于工艺本身产生, 继续进行工艺验证如经调查, 偏差是由于工艺本身产生, 工艺验证失败 - 重新开发工艺, 或提高设备能力,47,工艺验证报告,实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验证方案工艺评估和工艺验证数据分析工艺总结和关键工艺参数分析 中控结果和验证数据总结分析并图表化批内差异及批间差异统计学分析相似性分析和改善性分析（如适用）偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估,48,工艺验证报告,工艺能力评估工艺和关键工艺参数是否可控中控结果是否符合可接受标准中间品和成品是否符合可接受质量标准评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准要求的产品 工艺验证结论,49,第二节: 持续工艺确认,50,持续工艺确认概要Ongoing Process Verification (also known as continued process verification).Documented evidence that the process remains in a state of control during commercial manufacture.,中国“确认与验证”附录: 持续工艺确认持续工艺确认的理解持续工艺确认和年度回顾的区别中国“确认与验证”附录: 再确认和再验证持续工艺确认和再验证的区别,51,工艺验证流程: 工艺验证的生命周期,52,持续工艺确认说明: 持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内外仍处于探索, 试用阶段，有许多问题似乎没有达成共识在此提出案例或做法供大家参考，但不是强制性要求同时，鼓励大家共同探讨，创新。允许在基于科学，基于风险评估上，企业有一定程度的灵活性来执行,“持续”工艺确认 = 在完成“工艺确认”后, 继续工艺确认“持续”工艺确认 连续的,不断的,非常频繁的工艺确认,第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。第27条：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 第29条：持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。,1. 附录中“持续工艺确认”条款,53,工艺验证流程: 工艺验证的生命周期,54,2A阶段 2B阶段 3A阶段 3B阶段设备确认 工艺确认 强化监控 常规监控,持续工艺确认：对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态通常可分为两个阶段: 强化监控和常规监控强化监控: a heightened level of sampling and/or monitoring on process and product may be required after PV until sufficient data are available to understand and estimate process variability. PV protocol and report should be used in this stage. However, products can be released batch-by-batch concurrently常规监控: Routine process monitoring can be started after process variability is reasonably estimated and controlled. In this stage, special PV protocol and report is not needed, but a predefined monitoring plan should be developed to monitor and assess the process. Routine production data can be used to assess the state of control of the process. Typically, products are continuously released to the markets during the routine process monitoring,2. 持续工艺确认解读,55,持续工艺确认：对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态须建立一个持续和有效的的工艺监控体系, 系统的收集和分析产品质量数据, 及其有关的原料, 物料, 包材, 设备, 环境和工艺等数据最重要的也是最困难的工作是必须进行相关并具有意义的数据分析: 基于自然科学和工程科学, 不断探索和确认产品、工艺和设备之间的关联关系, 即不断探索和确认控制策略和工艺控制能力的关联关系单纯的统计学趋势分析, 尤其是单纯对时间的趋势分析, 可以用来评估工艺能力. 不过对获得产品/工艺知识和了解, 并无多少价值,2. 持续工艺确认解读,持续工艺确认(工艺监控和持续改进)成功的关键: 容易获取的, 系统的, 综合的“大”数据基于科学和工程, 关联产品、工艺和设备之间的数据分析超越纯粹的数据运算和统计分析每个人都可做一些统计分析，但不是每个人能做产品/工艺科学!,56,持续工艺监控,57,持续工艺监控,58,持续工艺确认（CPV）,59,Time/Process Knowledge,Variability EstimateEstablished,Process Design,PV(PPQ),Post periodic review signal,Change introduced/ CAPA,PAT Implemented,Commercial Manufacturing,Control Strategy is dynamic over the lifecycle,Could vary based on approach,Level of QC Lab Testing,Monitoring,QC Testing,生命周期方法示例 3a & 3b,60,Ongoing Process Verification,持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾. 它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的！对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现 cGMP 中的 “Current” 的意义持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第1批比较，第3批和第2批比较或数据的平均. 有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾和分析,3. 持续工艺确认与年度回顾的区别,61,第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。,4. 附录中“再确认和再验证”条款:,62,5. 持续工艺确认*与定期再验证的区别,持续工艺确认: 是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态 通常使用现有的生产数据, 并不需要产生特别的工艺验证数据通常评估对象是在及阶段内，所有批次的工艺和产品通常是指过去的, 已经渐批放行的产品定期再验证: 是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证, 以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态必须产生特别的工艺再验证数据, 不能单独使用现有生产数据定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品现在的, 还没放行, 并且所有再验证批次必须同时放行的产品,63,*持续工艺确认: Stage 3B,5. 持续工艺确认*与定期再验证的区别,若企业尚未开展持续工艺确认，则应该定期开展工艺再验证。对己开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认应对设备，公用设施和系统进行适当的评估以确认它们保持在控制的状态中:设备等也需要在特定的, 合理的时间内进行再确认 “当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。”,64,*持续工艺确认: Stage 3B,第三节 同步工艺验证,65,同步验证的需求,患者急需，市场需求量极小，无法完成连续三批验证批次生产。可以在每生产完一个验证批次后，对验证批次结果进行总结，放行产品。每个验证批次做稳定性研究。加强对已上市验证批次产品监控。,66,同步验证的定义:在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。同步的含义是和商业批同时进行 - 同步产品发行对于商业批的产品，通常是确定了质量属性和工艺和参数，完成工艺验证后，才可以生产放行,67,同步验证的评估:“第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。”允许进行同步验证的批次，仅限于市场急需例如：针对某些流行疾病的新型治疗剂，治疗SARS 的药品或者产品市场需求量小（例如：某些孤儿药品种）,68,同步验证的批准:“第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。”企业决定产品采用同步验证的方式前，必须进行充分的评估，来说明同步验证的合理性。评估的方向可以是：病患急需、历史的销售状况和预测的市场状况等,69,同步验证的上市产品质量监控:“第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。”只有完成工艺验证的产品，才能被认为其是有验证数据证明的工艺可靠、质量可控的产品。因此，对于采用同步验证方法的产品，应当根据产品的特性，增加或加大中间控制的要求，例如：增加额外的检验项目、增加取样的频次或取样量。,70,工艺验证案例分析,71,工艺验证常见错误和误区,72,工艺验证常见错误,没有相关并具有意义的检测计划或采样计划当 “验证合格的工艺” 没有定义时, 不可能制定相关并具有意义的检测计划或采样计划在通常现有工艺验证中, 检测计划或采样计划与“验证合格的工艺”和工艺验证标准, 工艺变异性之间没有关联性关系. 现有工艺验证中的检测计划或采样计划是针对所有工艺的“通用”或”万能”的检测计划, 很少是专门设计的检测计划现有工艺验证中的常见检测计划或采样计划有可能无法 验证一个合格的“好的”工艺, 或者中止一个不合格的 “坏的” 工艺,73,检测计划: 在很大程度上，它决定了工艺验证作为一个工具, 来检测和分辨工艺好坏的能力!,工艺验证常见错误,没有既相关并具有意义的数据分析在现有工艺验证中, 通常仅关注于原始数据的评估, 和观察样品中有无缺陷, 次品与数量. 没有基本的数据分析和统计分析, 或者简单的作图分析很少有任何数据分析, 或任何分析, 来衡量和评估工艺的属性和能力. 例如: Coke, 次品率和废品率如果没有相关并具有意义的检测计划和工艺验证标准, 如果数据的收集 杂乱无章, 毫无明确目标, 任何数据的分析将毫无意义,74,数据分析: 在很大程度上，它决定了工艺验证作为一个工具, 来了解和预测工艺好坏的能力!,工艺验证常见错误,没有相关并具有意义的工艺验证标准没有相关并具有意义的标准, 来确保检定出有能力和合格的工艺, 并且阻止无能力和不合格的工艺现有工艺验证中的常见检测标准和逻辑评估: 验证样品通过 = 验证批次通过 = 验证通过 = 工艺合格不过, 如果没有相关并具有意义的检测计划和工艺验证标准, “通过”工艺验证常常只是一个“假象”或“幻觉”当检测计划既不有能力也不具有相关性时, 当数据分析仅停留于原始数据的评估时, 任何工 艺验证检测标准将毫无意义,75,验证标准: 在很大程度上，它决定了通过验证的工艺,及工艺和产品质量能够达到的能力!,工艺验证中的常见误区: “无限制的外推”,工艺验证样品中未发现缺陷 = 工艺验证批次中没有缺陷工艺验证样品中未发现缺陷 = 商业生产批次中没有缺陷3批验证批中未发现缺陷 = 所有批次中没有缺陷 = 工艺均匀性3批验证批通过验证 = 所有批次就会通过 = 工艺一致性现在3个验证过的批次通过验证 = 工艺验证通过 = 将来所有商业生产批次通过误区的根本原因: 在没有理由, 数据和分析的情况下, 从样品和部分推断整体和全部; 从过去和现在预测未来和永远!,76,案例一: 固体制剂工艺验证,77,某一肠溶片工艺验证方案,1、产品基本信息包括用途、名称、剂型、规格、物料代码、效期、包装规格、批量等。例如：本品为消化道用药，由API和多种辅料等，外包隔离衣和肠溶衣。批量：80万片/批（商业批量）。,78,某一肠溶片工艺验证方案,2、验证目的目的：验证现有生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。3、工艺简短描述（包括批量等）产品处方。工艺流程图。（如下页）例如，本产品基本工艺为：原辅料处理-总混-压片-包隔离衣-包肠溶衣-瓶包装。使用的生产设施、设备等（各工序设备名称、厂家、型号、編号等）。,79,某一肠溶片工艺验证方案,80,某一肠溶片工艺验证方案,4、职能部门和职责例如，技术部出验证方案和进行技术指导；生产部实施生产；QC部负责检验；QA负责质量保证；质量负责人批准方案及报告。5、验证计划时间和进度，例如：6月15日-7月7日 草拟验证方案7月11日-9月10日 验证第1批7月15日-9月16日 验证第2批9月16日-11月3日 验证第3批11月10日-12月1日 完成验证总结报告,81,某一肠溶片工艺验证方案,6、产品关鍵质量属性、可接受标准,82,某一肠溶片工艺验证方案,7、关鍵工艺参数、范围,83,某一肠溶片工艺验证方案,8、物料关鍵质量属性、可接受标准,84,车间因素,混合,分析,操作人员温度/相对湿度,装量,放出率时间,混合器设计,表面处理,其他,方法,取样,预压力主要压片力,主机转速,喷液速度,包衣液PH值,喷枪口径,辅料3,辅料1,辅料2,雾化压力,辅料4,工艺条件,原料药,进料速度压片速度,冲压工具进料框架,进风量,进风温度,片床温度,冲压深度,辅料5,含量均匀度释放度硬度外观,原料,包衣,压片,速度,培训,粒度,粒度,干燥失重,干燥失重,某一肠溶片工艺验证方案,9、商业化生产工艺分析,85,某一肠溶片工艺验证方案,10、验证前确认物料确认（包括合格供应商）：名称、批号、是否符合质量标准、合格报告单等。生产设施、设备、校验确认：HVAC、纯化水、热水、压缩空气系统；负压称量罩，干整粒机、混合机、压片机、包衣机等。（见10.1、10.2）检验方法确认。（见10.3）文件确认（包括规程、标准、SOP等）。方案培训确认：技术部、QA、QC、生产、设备部等。（见10.4）,86,某一肠溶片工艺验证方案,10.1、生产设施确认,87,某一肠溶片工艺验证方案,10.2、生产设备确认,88,某一肠溶片工艺验证方案,10.3、检验方法确认,89,某一肠溶片工艺验证方案,10.4、方案培训的确认,90,某一肠溶片工艺验证方案,11、具体工序验证工序操作描述：原辅料处理-总混-压片-包隔离衣-包肠溶衣-瓶包装。中间控制参数及其范围。（见11.1）取样计划（例如总混含量均匀度的取样，见11.2）检测结果记录。贮存期验证。（见11.3）是否有偏差。,91,某一肠溶片工艺验证方案,11.1、中间控制参数及其范围（如总混）,92,某一肠溶片工艺验证方案,11.2、总混含量均匀度的取样,93,某一肠溶片工艺验证方案,11.3、总混颗粒贮存期验证,94,某一肠溶片工艺验证方案,12、各工序物料收率,95,某一肠溶片工艺验证方案,13、最终成品放行的质量标准,96,某一肠溶片工艺验证方案,14、记录和评估结果的方法（包括偏差处理）,97,案例二: 液体制剂工艺验证,98,（一） 工艺的简短描述（包括批量等）（二） 关键质量属性的概述及可接受限度（三） 关键工艺参数的概述及其范围（四） 应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述（五） 所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态（六） 成品放行的质量标准（七） 相应的检验方法清单（八） 中间控制参数及其范围（九） 拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法（十） 取样方法及计划（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）（十二）职能部门和职责（十三）建议的时间进度表,案例概要,99,单相液体制剂： 溶液， 糖浆双相液体制剂：乳液，悬浮液规格及包装批次批量流程图,（一） 工艺的简短描述,100,（二） 关键质量属性的概述及可接受限度,外观：均匀度；颜色；溶液清晰度 含量均匀度微生物计数pH比重黏度悬浮液剂型粒径及粒径分布再悬浮率沉降速率界面动电势（Zeta potential ）,101,（三） 关键工艺参数的概述及其范围,设备设置进料速率搅拌顺序温度分散时间,102,（四） 其他质量属性和工艺参数的概述,原料药的粒径分布原料药的形状原辅料的微生物数据溶剂的流变学数据溶剂的pH,103,（五） 主要设备、设施清单及校准状态,湿磨粉碎机混匀机均质机灌装机,104,（六） 成品放行的质量标准（七） 相应的检验方法清单,105,（八） 中间控制参数及其范围,（九） 额外试验，测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法,过程控制 （In-process control）,106,均匀性,（十） 取样方法及计划,107,结论,口服液体制剂持续工艺确认： 可以应用简略的验证方式,（十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）（十二）职能部门和职责（十三）建议的时间进度表,108,案例三: 冻干产品工艺验证,109,案例概要,冻干产品和工艺简短描述产品与工艺研发和放大: 产品与工艺研发历史报告工艺放大研发和技术转移: 工艺流程文件工艺验证方案工艺验证报告,110,注射用药物冻干工艺流程图,111,注射用药物冻干工艺产品和工艺:生物制品：3 mL 西林瓶，灌装量1.0 mL/ 瓶制剂罐规模和生产批量:300 升; 100,000 瓶/批 灌装速度和冻干设备：300 瓶/分钟; 10个货架; 10,000 西林瓶/货架冻干工艺： 配方，灌装，冷冻, 干燥，灯检,112,从研发到生产:,产品和工艺研发,技术转移和放大,验证方案,执行和报告,商业化生产,工艺研发历史报告,工艺流程文件,生产批记录,113,从研发到生产:,产品和工艺研发,技术转移和放大,验证方案,执行和报告,商业化生产,工艺研发历史报告,工艺流程文件,生产批记录,工艺研发历史报告和工艺流程文件: 必须从产品和工艺研发,技术转移和工艺放大获得,114,冻干产品与工艺研发和放大,工艺研发历史报告对产品研发 (包括配方研制和分析方法建立)和工艺开发的历史描述和总结对工艺放大和技术转移的历史描述和总结工艺流程文件对产品质量属性，工艺设备，工艺参数，相关的质量标准和控制范围的详细描述确定关键质量属性及可接受质量标准确定关键工艺参数及可接受控制范围是生产批记录的重要基础: 基于此文件开发制定生产批记录所有技术研究资料的汇总索引: 包括工艺研发, 放大和技术转移,115,冻干热传导原理和 “边缘效应”:在每个层板的水平方向，产品温度区别显著，但是在不同层板在垂直方向的相同位置，温度却又非常好的一致性 “边缘效应”“边缘效应”由于产品腔室壁/门的热辐射而产生。位于边缘的西林瓶成为了中心西林瓶的热辐射源 这种现象和原因已由实验和建模研究确认。,116,“边缘效应”对产品质量属性的影响:很大程度上取决于产品配方和冻干工艺同时也依赖于产品的质量属性：“边缘效应”可能会影响部分质量属性（例如产品水分），但有可能不会影响其他质量属性（例如产品效能或活性）对某些配方，每个层板的边缘/角落位置是产品水分和外观不合格的最差位置,知识：产品属性和工艺参数以及位置（时间/空间分布）之间的关系是工艺验证的关键,117,Appearance,Moisture,Stability,Formulation A,Formulation B,Formulation B,Formulation A,Formulation A,Formulation B,冻干工艺的非均一性:冻干机内货架与门/壁之间不均一的温度分布是产品质量属性中非均一性的根本来源产品配方和冻干工艺可以被优化用来实现最大程度的减少产品属性的非均一性,118,冻干工艺产品的质量标准,119,工艺验证方案,工艺验证的目的和范围冻干产品和工艺简短描述 (引用工艺流程文件)工艺验证前提条件与要求厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法转让和验证, 或确认所有物料应当由批准的供应商提供，并评估可能存在的风险所有生产操作人员参与所有必需的培训,及相关的资质鉴定工艺验证策略和设计工艺验证批量和批次, 及是否使用括号法和矩阵法, 以及相关的理由和解释取样计划 (样本量大小，位置，时间及方法), 以及相关的理由和解释数据分析和评价方法 (包括偏差处理), 以及相关的理由和解释预先确定的工艺验证标准, 包括中间控制测试标准, 以及成品放行的质量标准职能部门和职责建议工艺验证时间进度表,120,工艺验证方案 - 1,121,验证工艺：配方，灌装，冷冻干燥，灯检仅讨论冻干工艺中, 产品水分 (产品湿度) 的工艺验证工艺验证设计:工艺验证批次: N = 3 (连续的批次)工艺验证中每个验证批次的检测计划:总随机抽样 n=30 (是产品水分放行检测样品数量的10倍. 放行检测样品 n=3)工艺验证标准: 产品湿度每个湿度数据必须满足验证标准: 3.00% 所有验证批次必须满足工艺验证的标准,工艺验证方案 -