抗糖尿病药物基础与临床(精简).ppt

10.06.2020,1,抗糖尿病药物基础与临床,10.06.2020,2,糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？,10.06.2020,3,糖尿病概论发病率，分型，病因，并发症糖尿病治疗目标，内容，药物,10.06.2020,4,糖尿病,一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。,DiabetesMellitus(DM),DiabetesInsipidus（尿崩症）,尿多,甜,典型症状：三多一少？,10.06.2020,5,诊断标准,空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L),10.06.2020,6,参考值,空腹血糖（FBG）110mg/dl6.167.0mmol/L)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)140mg/dl(7.8mmol/L)正常140mg/dl200mg/dl(7.811.1mmol/L)IGT200mg/dl(11.1mmol/L)DM,10.06.2020,7,糖尿病发病率,10.06.2020,8,Diabetologia2003(9);2000-2001年，范围35-74岁（15540人），糖尿病发病率：北方7.4南方5.4；城市7.8乡村5.1诊断1.3，未诊断4.2，空腹血糖异常7.3,10.06.2020,9,10.06.2020,10,BMI(BodyMassIndex)=体重(kg)/身高(m2),体重指数与2型糖尿病发病率的关系,10.06.2020,11,每10名糖尿病人约9人超重皓石(2011-05-08)联合早报,随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）,10.06.2020,12,糖尿病分型,1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗）特殊型糖尿病妊娠糖尿病,10.06.2020,13,糖尿病病因,单基因隐性遗传学说显性遗传学说多基因多因素学说异质性环境因素,10.06.2020,14,1型糖尿病（510）,2型糖尿病（9095）,遗传易感性,环境因素,病毒感染,肥胖、营养、老化,双胞胎糖尿病一致性200例T1DM80/147(54%)T2DM48/53(91%),10.06.2020,15,糖尿病并发症是糖尿病患者致残致死的主要威胁,急性并发症感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等神经：,10.06.2020,16,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血压,肥胖,血脂异常,糖耐量异常,胰岛素抵抗综合症,机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态,10.06.2020,17,2型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍,10.06.2020,18,细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常,胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗,10.06.2020,19,糖尿病的治疗,10.06.2020,20,治疗目标,缓解症状防治急慢性并发症维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略全方位，综合性；个体化,10.06.2020,21,治疗内容,饮食治疗运动治疗糖尿病教育自我检测药物治疗,10.06.2020,22,抗糖尿病药物,胰岛素补充胰岛素磺酰脲类促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌双胍类促进糖利用，增敏葡萄糖苷酶抑制剂减少糖吸收噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂胰岛素增敏其它,10.06.2020,23,一、胰岛素（insulin）,化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破胰岛细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。分子量5800,10.06.2020,24,胰岛素的改进,结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物.Lispro,Aspart(Asp(B28)-humaninsulin),Pro(B28),Lispro(Lys(B28)pro(29)-Humaninsulin),10.06.2020,25,RegularinsulinB28Asp-insulin,提高浓度，增强作用,10.06.2020,26,胰岛素制剂改进,鼻腔给药眼粘膜给药口服Insulin泵直肠给药透皮吸收肺吸入,10.06.2020,27,二、促胰岛素分泌的药物,磺酰脲类非磺酰脲类,10.06.2020,28,磺酰脲类,两个N间距离“d”与活性增加有关,细胞上有两个结合点bindingA-SO2NHbindingB-CONH,10.06.2020,29,第一代D860R1第二代格列苯脲(优降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2,SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。,10.06.2020,30,主要效应,胰1.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性2.血浆胰岛素升高胰外肝1.减少肝糖输出2.减少肝对胰岛素的摄取肌肉脂肪增加胰岛素促进的葡萄糖摄取,10.06.2020,31,一、二代磺酰脲类的主要不良反应,低血糖反应难以满意控制血糖水平其它肝脏损害，消化道不适神经系统血液系统药物相互作用,10.06.2020,32,格列美脲(Glimepiride),10.06.2020,33,Advantagesofglimepiride,起效更快，维持时间更长,致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类,增加肌肉和脂肪细胞的GLUT4表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性,无心脏副作用,10.06.2020,34,第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂瑞格列奈,非磺酰脲类,10.06.2020,35,空腹,餐后,10.06.2020,36,HbA1c,10.06.2020,37,苯丙胺衍生物-那格列奈,10.06.2020,38,ComparativePharmacodynamics-Rats,RapidonsetPeakplasmainsulinlevelsin4minpostdosingMaximumglucoseloweringin30minShortactingPlasmainsulinlevelsnormalizedin60minPlasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.,Glipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix,10.06.2020,39,作用特点,起效快作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效对KATP通道具有更强的选择性,10.06.2020,40,三、双胍类（二甲双胍）,1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。,10.06.2020,41,二甲双胍(Metformin)药理作用,胰岛素分泌不刺激肝糖生成抑制组织对糖的利用促进肌肉、脂肪等肠道对葡萄糖的吸收延缓胰岛素敏感性提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒,10.06.2020,42,UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究,10.06.2020,43,四、葡萄糖苷酶抑制剂,10.06.2020,44,药理作用1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；3.改善血脂水平（TG）副作用胃肠胀气,10.06.2020,45,五、胰岛素增敏剂,主要作用靶点：PPARperoxisomeproliferator-activatedreceptorsaremembersofthenuclearreceptorsuperfamily,10.06.2020,46,（艾可拓/艾汀/安可妥/绛爽/凯宝维元/可成/列洛/瑞彤/卡司平),文迪雅,10.06.2020,47,Glitazones药理作用,增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素减少肝糖生成及转化，抑制糖异生降低血甘油三酯及游离脂肪酸,促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化,10.06.2020,48,副作用,肝功受损体重中度增加浮肿中度贫血,新的PPAR受体激动剂：PPAR,双激动剂,10.06.2020,49,PPARsandItsSubtypes,1.PPARsPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors,2.IsoformsofPPARsPPAR(NR1C1)PPAR(PPAR,NR1C2)PPAR(NR1C3),10.06.2020,50,BiologicalImplicationsofPPARs,PPARregulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandoxidation,inflammation,andvascularfunctionPPARregulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandstorage,inflammation,andglucosehomeostasis.PPARregulatesgenesinvolvedinfattyacidmetabolism,inflammation,andmacrophagelipidhomeostasis,10.06.2020,51,Dualagonists,Possibilities:complementaryeffectsandstructuralhomologyinenergyhomeostasis,Currentdevelopment,Ragaglitazar,MK-0767,Necessity:sideeffectsofeachclassofagonists,PPAR/dualagonists,Tesaglitazar,muraglitazar,10.06.2020,52,六、中药,金芪降糖片桑枝颗粒剂,10.06.2020,53,金芪主要药理作用,1.改善糖代谢，降血糖,2.改善脂质代谢，降血脂(甘油三酯),3.改善胰岛素抵抗，增强机体对胰岛素的敏感性,4.增强免疫功能,10.06.2020,54,四氧嘧啶,10.06.2020,55,EffectofJinqionliverglycogeninnormalmice,10.06.2020,56,HypoglycemiceffectofJinqiinspontan