抗动脉粥样硬化药物.ppt

1,第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药,掌握HMGCoA抑制药他汀类的调血脂作用及应用；熟悉考来烯胺、苯氧酸类、烟酸等的调血脂作用及主要适应症；了解普罗布考的抗氧化作用；了解多烯脂肪酸类预防动脉硬化作用；了解粘多糖和多糖类保护动脉内皮药的作用。,第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药,动脉粥样硬化是病因、病理复杂，缺血性心脑血管病的病理基础。为发达国家人口死亡的主要原因，在我国也有死亡率增高的倾向。动脉粥样硬化涉及药物广，其中降血脂药是重要的一类。,第一节调血脂药,1.脂蛋白系统血脂即血浆中所含的脂类。脂蛋白：乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL),血浆中所含的脂类,胆固醇（Ch）胆固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）,载脂蛋白（apo）,脂蛋白系统（LPs）,血浆,总胆固醇TC,2.血浆脂质代谢紊乱,或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱。,血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）,浓度正常浓度,6,7,一、主要降低TC和LDL的药物,(一)他汀类抑制剂羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶是内源性Ch合成的关键步骤,抑制HMGCOA还原酶则减少内源性Ch合成。HMGCoA还原酶抑制剂称他汀类（statins），,8,【体内过程】,他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。,9,10,【药理作用】,1调血脂作用及作用机制他汀类有明显的调血脂作用对LDLC的降低作用最强，TC次之降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，46周达高峰HDLC略有升高。,11,12,HMG-CoA还原酶,Ch合成,LDL受体表达,ApoB-100合成,LDLIDL清除,VLDL合成,13,2非调血脂作用改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡,14,减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,15,主要用于杂合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血症也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症,【临床应用】,16,亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应治疗骨质疏松症,17,【不良反应及注意事项】,不良反应较少而轻大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重.应引起重视,18,(二)胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）【药理作用】此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低。其强度与剂量有关，apoB也相应降低，但HDL几无改变对TG和VLDL的影响较小。,19,【作用机制】,CH,7-羟化酶,肝,.胆汁酸,肠道,重吸收,.负反馈,考来烯胺肠道络合物排出体外胆汁酸重吸收胆汁酸7-羟化酶活性CH转化成胆汁酸肝CH肠胆汁酸CH吸收,20,肝CH,肝细胞表面LDL受体LDL向肝中转移LDL清除LDL-C、TC,HMGCoA还原酶活性肝合成CH,与HMGCoA还原酶抑制剂合用，降脂作用增强,21,【临床应用】,适用于a及b及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对b型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。,22,不良反应】,少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等可干扰脂溶性维生素吸收。,23,二、主要降低TG及VLDL的药物,(一)贝特类【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。,24,【临床应用】,用于原发性高TG血症对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。,25,(二)烟酸(nicotinicacid),【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；烟酸降低血浆TG和VLDL，服后14h生效。降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35周达Emax与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，升高血浆HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物,26,【作用机制】,升高HDL是由于使TG浓度降低导致HDL分解代谢减少所致,有利于Ch的逆行转运,烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,【应用及不良反应】,除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高VLDL和LDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。,28,三、降低Lp（a）的药物,脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素。降低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点。现将有一定疗效的药物列于表,29,30,第二节抗氧化剂,氧自由基（oxygenfreeradical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化,转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。,31,32,普罗布考（丙丁酚，Probucol）【药理作用】,为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vitE的5-6倍)，进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。能抑制HMGCOA还原酶，使Ch合成减少并能增加LDL的清除，血浆LDLC水平降低，HDL-C降低30%，.对VLDL、TG影响较少提高HDL数量和活性，增加HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。,33,【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。,1抗氧化作用2调血脂作用3对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。,抑制OXLDL的生成及其引起的一系列病变过程,可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图,34,第三节多烯脂肪酸类,多烯脂肪酸类（Polyenoicfattyacids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）,EPA,DHA,35,一、n3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1调血脂作用降低TG及VLDLTG的作用较强，升高HDLC，明显升高HDL2，apoAapoA比值明显加大。DHA能降低TC和LDLC，而EPA作用弱,