（优质医学）AKI新型生物标记物.ppt

AKI的新型生物标记物,1,AKI流行病学,发生率逐年上升院内3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高ICU透析病人50%预后不佳25%ICU透析病人即使存活3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011,2,AKI病理生理,ActaMedIndones.2012Jul;44(3):246-55,3,RIFLE诊断标准,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,敏感性高,特异性高,AKI的转归,4,治疗现状,目前主要是对症支持治疗RRT并未使死亡率下降多种动物实验有效的药物临床试验无效,WHY.,诊断延误，干预时机过晚,5,肾科医生渴望,6,支持治疗死亡率居高不下,生物标志物:AMIversusAKI,积极治疗使死亡率50%,7,血清肌酐诊断AKI的局限性,肌酐只是肾脏功能的预测指标而不是肾损伤的指标小管有分泌，造成GFR高估现象与肌肉含量、年龄、性别、药物因素、脱水状态等密切相关肌酐浓度在肾脏功能损失50%以上时才可发生改变肾损伤开始到明确诊断，有一定延迟，直接导致治疗时机的丧失,8,理想生物标记物,具有高度组织特异性可识别肾脏损伤的病因学与肾穿刺活检的组织学结果相一致具有位点特异性，可检测小管不同部位的损伤敏感性高为无创性检查简便、高效、准确可靠、价格低廉,9,ActaMedIndones.2012Jul;44(3):246-55,AKI的新型生物标志物,10,AKI生物标志物及其反映损伤部位,11,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL),结合在明胶酶上的25KD管状多肽发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低丰度表达缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的基因，蛋白水平也明显上调与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡生长因子样的肾脏保护作用,12,尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病,Nickolasetal,AnnalsofInternalMedicine2008;148:810-19,尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130g/gcreatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.95,13,尿液NGAL水平与AKI分期高度相关,Devarajan.BiomarkerMed2010;4:265-80,14,尿液NGAL敏感性和预测价值优于传统指标,SaudiJKidneyDisTranspl2014;25(3):582-588,15,白介素-18(IL-18),属前炎症因子，在近曲小管裂解产生缺血性肾损伤后Caspase-1在小管细胞表达增加，Caspase-1促进IL-18生成IL-18促进凋亡加重缺血性肾损害IL-18基因knockout小鼠肾损害减轻缺血性AKI组织学病理及肌酐升高前尿液IL-8水平即明显升高,16,尿液IL-18鉴别AKI与其它疾病,尿液IL-18在ATN和肾前性氮质血症及其他肾脏疾病中有显著差异，,17,IL-18与NGAL对AKI预测价值的比较,ClinNephrol.2008December;70(6):453463,18,尿液IL-18早期诊断AKI,JAmSocNephrol16:30463052,2005,332例入住ICU的ARDS或ALI患者，在根据sCr水平确诊AKI之前3天尿IL-18即明显增高,19,肾损伤分子-1(KIM-1),90Kd跨膜糖蛋白表达于近曲小管S3段肾损伤的信号分子，参与肾小管再生，吞噬凋亡细胞和调节免疫反应缺血损伤后早期表达增加，12h后尿液中可检测到胞外段明显升高,20,肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP),14Kd蛋白，表达于近曲小管脂质代谢的伴侣分子与游离脂肪酸和肾缺血小管缺氧氧化应激和脂质过氧化产物结合从尿液排出缺血性肾损伤后4h明显升高,21,L-FABP在AKI鼠模型肾组织的表达,AmJPhysiolRenalPhysiol296:F669F679,2009,22,AKI早期生物标记物比较,23,胱抑素C（cystatinC）,13Kd的半胱氨酸蛋白酶抑制物家族成员由“管家基因”表达，所有有核细胞内以恒定速率产生99%肾小球滤过，而无小管分泌全部由近端小管重吸收和代谢受体重、年龄、种族等影响较小,24,CysC对GFR的评估优于sCr,对20篇文献做的meta分析显示，估算GFR，CysC的AUC为0.95，sCr的AUC为0.91，P=0.003,ClinicalChemistry48:5699707(2002),25,血CysC对AKI的预测价值优于传统指标,血清CysC在AKI的预测上明显优于传统尿BUN（AUC0.674）、血Cr（AUC0.526）、血钠（AUC0.687），AUC=0.975,WorldJGastroenterol2013December28;19(48):9432-9438,26,CysC水平与AKI分期的关系,ClinJAmSocNephrol5:15521557,2010,27,AKI生物标志物对临床指导作用,早期诊断区分损伤部位和程度鉴别病因判断预后监测治疗反应,SeminNephrol2007;27:637-651ContribNephrol2008;160:1-16,28,AKI高危人群,尿液生物标志物检测,正常,升高,显著升高,无AKI,常规治疗,高危AKI,严密监测肾功尿量，维持容量平衡，避免使用造影剂及肾毒性药物，可考虑早期应用血管扩张剂、生长因子、抗氧化剂等促进修复,同生物标志物升高处理原则，存在液体负荷时应尽早开始RRT,29,应用肾脏生物标记物面临的挑战,30,如何提高生物标志物敏感及特异性,一组生物标志物（PanelofBiomarkers）尿液肌酐值校正根据损伤时间和eGFR分层,KidneyInt.2011,该项研究表明，纳入多种病因不同阶段的AKI患者会使样本异质性增加，生物标志物敏感及特异性也会下降。基础肾功能也影响生物标志物的预测价值，在CKD病人其敏感及特异性也会受到影响。,31,应用一组生物标记物早期诊断AKI,采用一组生物标记物可以更准确地预测AKI发生时间、持续时间、严重程度