药理学抗心律失常药.ppt

抗心律失常药,antiarrhythmicdrugs,概述,心律失常（arrhythmia）：心动节律和频率异常。,心脏正常的泵血功能,心肌节律性收缩和舒张的交替活动,以心肌细胞膜兴奋的形成和传导过程为始动因素,以心肌细胞膜电位变化为基础,膜电位变化异常将导致心动节律和频率异常心动过速、过缓或心律不齐,心律失常分类：有缓慢型和快速型,缓慢型有窦性心动过缓（60次/分以下）、传导阻滞(心房、房室、心室）等。常用阿托品或异丙肾上腺素等治疗快速型有窦性心动过速;心房早搏、房扑、房颤；心室早搏、阵发性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。本章介绍内容，发病机制和治疗较复杂,内容,正常心肌电生理心律失常发生机制抗心律失常药物的作用机制和分类常用抗心律失常药,第一节,正常心肌电生理,（一）心肌细胞膜电位静息电位极化，膜内较膜外-90mv(心室肌、普肯耶)动作电位先除极后复极，包括5个时相0相(除极期)：Na+大量内流（快钠通道被激活）0期上升最大速度(Vmax)表示兴奋传导速度1相(快速复极初期)：短暂K+外流2相(缓慢复极期):Ca2+和少量Na+缓慢内流；少量K+外流形成平台3相(快速复极末期)：K+外流4相(静息期)：Na+外流K+内流，恢复极化状态此期心肌细胞膜上Na-K泵工作。,Na+K+,Na+Ca+,K+,细胞膜内,细胞膜外,离子转运机制,0相至3相的时程合称为动作电位时程(actionpotentialduration，APD),为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关;4相为静息期。非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则发生自发性舒张期缓慢除极，达到阈电位时引发新的动作电位。离子通道：Na+、Ca2+、K+通道,（二）快、慢反应电活动根据0相除极速度、幅度和传导速度,分为：快反应电活动为Na+内流所致(起搏电流)，此时膜内外电位差较大(-80-95mV),除极快,传导速度快。主要指心脏工作肌、传导系统细胞慢反应电活动为Ca2+内流所促成，膜电位较小（-50-70mV),除极慢、传导也慢。主要指窦房结、房室结细胞。心肌缺血缺氧时,膜电位减小,快反应细胞可表现出慢反应电活动。,快反应电位与慢反应电位,慢反应电活动,（三）膜反应性指膜电位水平与其所激发的0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度。膜电位高,0相上升速率快,AP振幅大,传导速度快。药物可影响膜反应性。,膜反应曲线,（四）有效不应期（ERP）,心肌除极后，膜电位必须复极到-60mv时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)。ERP反映Na+通道恢复有效开放所需的最短时间。,第二节,心律失常发生机制,窦房结是心脏的正常起搏点，窦房结的兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，直至整个心脏兴奋，完成一次正常的心脏节律。这一过程的任一环节发生异常，都会产生节律失常。心律失常发生的原因可归为：心肌兴奋冲动形成异常(自律性异常、后除极)或者冲动传导异常(传导障碍、折返形成)，或者两者都有。,（一）冲动形成异常1.自律性异常当决定自律性的因素：4相舒张期自动缓慢除极速率加快、阈电位水平下移或最大舒张电位水平上移时膜电位与阈电位的差距减小，膜自动除极到阈电位的时间缩短使自律性增高。分型:正常自律机制改变:窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高异常自律机制形成:非自律细胞出现自律性,（一）冲动形成异常2.后除极某些情况下，心肌细胞在动作电位后产生的一个提前出现的除极化，称为后除极。有两种类型：早后除极(earlyafterdepolarization,EAD)发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。诱发因素有药物、低血钾等。迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD)细胞内钙超载时发生在动作电位完全或者接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱因有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙及低钾等。,早后除极(ealyafterdepolarization)特点：.是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；.主要由Ca2+内流增多所引起；.最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟后除极(delayedafterdepolarization)特点：.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；.最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。,（二）冲动传导异常1、传导障碍:传导减慢、传导阻滞(阿托品等治疗)2、折返激动：一次冲动下传后，又可沿环行通路返回到起源的部位，并再次激动。是引起心律失常的重要机制。单次折返期前收缩（早搏）连续折返心动过速、扑动或颤动,折返激动（reentrantexcitation）产生折返激动的条件：(解剖或功能性)环形通路单向传导阻滞相邻细胞ERP不一致,浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成,A,A,B,B,C,C,折返激动过程,在正常心肌组织，兴奋冲动沿普肯野纤维AB和AC两分支下传，同时到达心室肌，激发除极与收缩反应，而后冲动在BC段内各自消失在对方相邻细胞的不应期内。当普肯野纤维分支(如AB段发生病变)，引起单向传导阻滞，冲动不能沿病变的普肯野纤维分支下传，只能由正常分支AC下传，经心室肌BC段传至AB分支，并能通过病变心肌逆行传播，折回AC段，然后冲动再次沿上述通路运行，形成折返冲动，导致心律失常。,第三节,抗心律失常药物的基本作用机制和分类,（一）降低自律性1.减慢4相自动除极速率肾上腺素受体阻断药2.提高阈值Na+、Ca2+通道阻滞药3.增加静息电位绝对值腺苷和乙酰胆碱4.延长APDK+通道阻滞药,一、基本作用机制,快反应细胞（工作肌和传导系统）：膜电位大，除极速率快，它们的舒张期自动除极由Na+内流所启动慢反应细胞（窦房结、房室结）：膜电位小，除极速率慢，4相有Ca2+内流所致,慢反应电活动,(二)减少后除极1.减少早后除极:加速复极,阻Na+或Ca2+内流。缩短APD的药物2.减少迟后除极:减少Ca2+蓄积,抑制一过性Na+内流。奎尼丁或维拉帕米,一、基本作用机制,（三）消除折返1、加快或减慢传导性(膜反应性)加快传导,消除单向阻滞,终止折返激动;减慢传导,变单向阻滞为双向阻滞,终止折返激动.2、延长ERP绝对延长:延长APD、ERP，但ERP延长更显著。相对延长:ERP/APD增大缩短APD、ERP,但APD缩短更显著。邻近细胞不均一的ERP趋向均一性,一、基本作用机制,包括阻滞钠通道阻断心脏的(受体)交感效应调节钾通道，适度延长有效不应期阻滞钙通道,二、抗心律失常药,类钠通道阻滞药Ia、Ib、Ic类-肾上腺素受体阻断药类延长动作电位时程药类钙通道阻滞药,二、抗心律失常药分类,根据对心肌电生理的影响和作用通道,可分为4类,任何心律失常药物都从3方面来总结：1、自律性；2、APD和ERP；3、传导性,阻断快钠通道,抑制4相Na+内流降低自律性；不同程度减慢0相除极速率减慢传导,类钠通道阻滞药,复活时间常数：药物对通道的阻滞作用时间，可反应钠通道阻滞药的作用强度。,根据复活时间常数的不同,又分为3个亚型Ia.Ib.Ic,类钠通道阻滞药,Ib类:轻度抑制Na+内流，对传导抑制较轻。促进K+外流，缩短或不影响复极(APD、ERP)过程。利多卡因、苯妥英钠。窄谱；对室性心律失常疗效较好。Ia类:适度抑制Na+内流，抑制传导。不同程度抑制K+、Ca2+通透性,延长复极(APD、ERP)过程，以ERP明显。奎尼丁、普鲁卡因胺。多属广谱。Ic类:明显抑制Na+内流，明显抑制传导。适度延长复极过程(APD、ERP)。普罗帕酮。多属广谱；对室性心律失常效果强。,类钠通道阻滞药Ia类基本作用：适度阻滞钠内流，降低0相上升速率；减慢4相除极；延长复极过程(APD、ERP)，以ERP明显。,B类,基本作用：1.抑制4相Na+内流，降低自律性；2.阻止Na+内流，降低0相除极速率；3.促进K+外流,缩短复极(APD、ERP)过程,相对延长ERP.,类钠通道阻滞药,Ic类基本作用：1、抑制4相Na+内流，降低自律性；2、明显阻滞Na+内流，显著降低0相上升速率和幅度，减慢传导；3、适度延长复极过程(APD、ERP)。作用较小,类钠通道阻滞药,II类-肾上腺素受体阻断药,主要通过阻断心脏-肾上腺素受体，对抗交感神经和儿茶酚胺对心脏的作用：1.(窦房结、心房和普肯野纤维)自律性2.（房室结）0相除极速率传导速度3.(房室结)延长ERP代表药物普萘洛尔对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的心律失常效果较明显。,III类延长动作电位时程药,又称为钾通道阻滞药。延长APD、ERP，对自律性和传导性影响较小。代表药物胺碘酮,IV类钙通道阻滞药,抑制Ca2+内流，降低自律性(窦房结)；减慢房室结的传导(消除房室结区的折返激动);延长复极过程(APD、ERP)代表药物维拉帕米,第四节,常用抗心律失常药,一、类钠通道阻滞药,【来源】源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。,奎尼丁（quinidine）,Ia类,奎尼丁（quinidine）药理作用阻滞Na+内流、K+外流1、降低自律性减慢4相Na+内流自律性对正常起搏点(窦房结)影响小,抑制异位起搏点，2、减慢传导抑制0相Na+内流除极速度传导性3.延长不应期阻滞K+外流负性肌力减少Ca2+内流抗胆碱作用：阻断M-受体；阻断受体，扩血管低血压,奎尼丁对心肌动作电位、ERP/APD比值的影响,临床应用广谱抗心律失常药。用于室上性和室性心动过速；频发室上性和室性早搏；房颤、房扑。,奎尼丁（quinidine）,不良反应安全范围小，毒副作用大1.胃肠道反应用药早期2.金鸡钠反应久用耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清、谵妄、精神失常3.心脏毒性:较重房室及室内传导阻滞；低血压:阻断-受体并抑制心肌收缩力所致,奎尼丁（quinidine）,【禁忌症】1重度（三度）房室传导阻滞；2充血性心力衰竭3.强心苷中毒（地高辛）；4严重低血压。,普鲁卡因胺(procainamide),作用与奎尼丁相似而较弱,利多卡因（lidocaine）药理作用抑制浦肯野纤维和心室肌细胞的Na+内流，促进K+外流降低自律性:减慢4相Na+内流降低4相去极化速率促进K+外流最大舒张电位下移远离阈电位2.影响传导抑制Na+内流(对激活态和失活态都有)心肌缺血减慢传导血K+，部分除极加快传导3.缩短复极(APD、ERP)过程,相对延长ERP,B类,促进K+外流复极过程加快-APD；抑制2相少量Na+内流2相平台期缩短-ERP促进K+外流轻度抑制2相Na+内流APDERPERP/APD比值（相对延长）（折返）,利多卡因对心肌动作电位、ERP/APD比值的影响,药动学首过消除明显，需静注给药。2min起效，作用仅维持1020min。临床应用各种室性心律失常，多为首选药(早博.心动过速.室颤)（包括急性心肌梗死、洋地黄中毒、外科手术引起的室性心律失常）,不良反应1中枢神经系统：思睡、头痛、视力模糊2过量时抑制心脏:窦性停搏、血压下降和房室传导阻滞；、度传导阻滞禁用此药。,药理作用特点：与利多卡因相似,但作用与希-普系统。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶,抑制强心苷所引起的迟后除极（增加房室结0相除极化速率加快传导,可对抗强心苷中毒所致房室传导阻滞）临床应用：室性心律失常,特别是强心苷中毒所致(有效率达90%)；抗癫痫。不良反应常见中枢不良反应头晕、震颤、共济失调,苯妥英钠（phenytoinsodiun）,美西律（mexiletine）,特点：可口服，F=90%,t1/2为12h药理作用作用与利多卡因相似临床作用室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常，常用于维持利多卡因的疗效。,普罗帕酮（propafenone，心律平）药理作用1.自律性，2.传导3.适度延长复极过程(APD、ERP)4.阻断-R，阻滞Ca2+通道。,Ic类,临床应用室上性及室性心动过速；室上性和室性早搏；伴心动过速或房颤的预激综合征。不良反应1.心律失常：房室传导阻滞。2.加重心衰、低血压。不宜与其他抗心律失常药合用。,氟卡尼,减慢传导作用显著广谱抗心律失常：室上性、室性心律失常,二、II类-肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（propranolol）心得安,药理作用1.(窦房结、心房和普肯野纤维)自律性2.（房室结）0相除极速率传导速度3.(房室结)延长ERP临床应用1.室上性心律失常(快速性)。2.与交感兴奋有关的心律失常(室上性和室性)不良反应心动过缓等,三、类延长复极的药物,药理作用抑制多种离子通道:K+(主)、Na+、Ca2+通道阻断、受体1膜稳定作用1)延长APD与ERP:阻滞K+通道APD;阻滞Na+通道ERP-折返；2)传导:房室结、普肯野纤维阻滞Na+通道3)自律性：阻断Ca2+通道自律性(窦房结)2阻断、受体(非竞争性)松弛血管平滑肌-外周阻力减少心肌耗氧量；扩冠增加冠脉血流量,胺碘酮（amiodarone）,药动学口服吸收慢，F=40%。消除t1/2长(2560d)血浆蛋白结合率95%临床应用广谱抗心律失常药。房扑、房颤、室上速和室速。,不良反应1.心血管反应:心动过缓、房室传导阻滞。2.角膜微粒沉着3.肝功异常和甲状腺功能异常。4.肺间质纤