病理生理学凝血与抗凝血平衡紊乱.ppt

第十二章凝血与抗凝血平衡紊乱,一、正常机体凝血和抗凝血的平衡二、弥散性血管内凝血（DIC）*（一）DIC的原因（二）DIC的发生机制（三）影响DIC发生发展的因素（四）DIC的功能代谢变化（五）DIC的分期和分型（六）DIC防治的病理生理基础,本章内容,动态平衡,抗凝血,凝血,出血,凝血系统,抗凝系统纤溶系统,防止凝血过程的扩大，保证正常的血液循环,局部止血,一、正常机体凝血和抗凝血的平衡,凝血系统,三个阶段：1、凝血因子F激活成Fa（凝血酶原激活物的形成）2、凝血酶原（F）激活成凝血酶（Fa）（凝血酶的形成）3、纤维蛋白原（Fbg）转变成纤维蛋白（Fbn）（纤维蛋白的形成）,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,TFaCa2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,抗凝血系统,细胞抗凝系统,体液抗凝系统(起主要作用),TFPI（tissuefactorpathwayinhibitor）丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-）蛋白C系统肝素,（1）血管内皮细胞（VEC）（2）单核巨噬细胞系统（3）肝脏（肝细胞，kuffer细胞）：合成抗凝物质AT-，PC，Plg灭活凝血因子a，a，a等,抗凝血酶（antithrombin,AT-）肝细胞、VEC合成，主要作用：与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活灭活凝血因子a、a、a和a能抑制因子a所致的血小板聚集反应、等都是丝氨酸蛋白酶AT-等则可封闭许多凝血因子的丝氨酸活性中心,组织因子途径抑制物（TFPI）由VEC产生，主要作用是抑制a、a,丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-、HC-、PN-、-AT）,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,TFaCa2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,抗凝血酶（antithrombin,AT-）肝细胞、VEC合成，主要作用：与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活灭活凝血因子a、a、a和a能抑制因子a所致的血小板聚集反应、等都是丝氨酸蛋白酶AT-等则可封闭许多凝血因子的丝氨酸活性中心,组织因子途径抑制物（TFPI）由VEC产生，主要作用是抑制a、a,丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-、HC-、PN-、-AT）,肝素肥大细胞产生，增强AT-、HC-活性，促TFPI释放,蛋白质C系统（proteinC,PC）PC,PS,TM,EPCR,PCI,C4b,血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）促凝血酶由促凝转向抗凝,肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S灭活凝血因子a，a抑制a、的活化促t-PA,u-PA释放，促纤溶,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,TFaCa2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,肝素肥大细胞产生，增强AT-、HC-活性，促TFPI释放,蛋白质C系统（proteinC,PC）PC,PS,TM,EPCR,PCI,C4b,血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）促凝血酶由促凝转向抗凝,肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S灭活凝血因子a，a抑制a、的活化促t-PA,u-PA释放，促纤溶,抑制a、的活化,促t-PA,u-PA释放,纤溶系统的组成,纤溶酶原（plg）纤溶酶（pln）纤溶酶原激活物（PAs）纤溶酶原激活物抑制物（PAIs）纤维蛋白原（Fbg）纤维蛋白（Fbn）纤维蛋白降解产物（FDP）,正常的纤溶过程（两个阶段）,1、纤溶酶原的激活,2、纤维蛋白的降解,外激活途径：t-PA,u-PA内激活途径：Ff，K，Fa,纤溶酶原,纤溶酶,Fbg,FDP,Fbn,抑制物,(+),u-PA,内皮细胞,t-PA,(+),前尿激酶,(+),纤溶系统的激活,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白(原),FDP,凝血酶,激肽释放酶原,激肽释放酶,f,凝血与抗凝血平衡的调节,1、VEC的抗凝作用：物理屏障，抑制凝血因子活化聚集产生、吸附抗凝物质：TFPI，AT-，TM,1、内皮细胞VEC的调节（双重作用）,2、VEC的促凝作用：产生、吸附凝血物质：TF，a，a，a分泌粘附分子：FN，ICAM-1,3、VEC对纤溶的作用：促纤溶（t-PA），抑纤溶（PAI）,4、VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管,产生、吸附TF，a，a，a；抑纤溶,促进血液凝固,血管内皮细胞,2.血小板的凝血作用,血小板,血小板,血小板,血小板,glycoprotein,血管性假血友病因子vonWillebrandfactor,激活剂,血小板表面受体,+,血小板激活过程,因子激活物凝血酶原激活物,胶原、凝血酶、TXA2、ADP等,GPIb/+vWF+激活剂,血小板激活过程,磷脂酶A2,血栓形成过程,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,血管内皮细胞,凝血与抗凝血功能紊乱,凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等,出血倾向,特征:凝血和/或抗凝血,凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,特征:凝血和/或抗凝血,凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等,特征:凝血和/或抗凝血,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等,特征:凝血和/或抗凝血,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等,特征:凝血和/或抗凝血,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,血栓形成倾向,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,特征:凝血和/或抗凝血,血栓形成倾向,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,特征:凝血和/或抗凝血,血栓形成倾向,出血倾向,凝血与抗凝血功能紊乱,特征:凝血和/或抗凝血,二、弥散性血管内凝血（DIC）,DIC是指由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓（高凝状态）；大量微血栓的形成消耗了大量凝血因子和血小板，同时引起继发性纤维蛋白溶解功能增强（低凝状态），使机体止凝血功能障碍，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。,病因,凝血因子和血小板激活,促凝物质入血、凝血酶,微循环内广泛微血栓形成,凝血因子、血小板消耗，继发纤溶,出血休克器官功能障碍溶血性贫血,凝血功能失常,DIC的发生就是凝血系统的异常启动并不断放大,（一）DIC的病因,一、急性感染,1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,三、妇产科疾病,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。,二、肿瘤,转移性癌、肉瘤、白血病等。,四、大量组织损伤,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。,1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血,（二）DIC的发生机制,（1）组织损伤（TF）,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,TFaCa2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血,（二）DIC的发生机制,内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径：,1、大量表达TF（正常时不表达），启动外源途径；2、+胶原而激活，启动内凝途径；3、pt聚集，凝血过程加速；4、VEC分泌TFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱。,正常内皮细胞（电镜扫描）,血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）,1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血,（二）DIC的发生机制,1、RBC的大量破坏（1）动因：溶血，自身免疫病（2）作用：ADPpt激活，PF2、PF3磷脂（为凝血因子提供表面反应场所，浓缩局限凝血因子a）2、WBC的大量破坏,中性粒细胞、单核细胞,TF,LPS,IL-1，TNF,凝血酶原,凝血酶,凝血酶原激活物,接触激活,酶性激活,aaPL+Ca2+,aaPL+Ca2+,TFaCa2+,aa,Ca2+,传统通路,选择通路,内源性凝血系统,外源性凝血系统,1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血,（二）DIC的发生机制,急性胰腺炎（胰蛋白酶）羊水栓塞异常颗粒物质（肿瘤细胞）外源性毒素（蛇毒、蜂毒）,内凝系统激活,血管内皮损伤等,a,凝血酶增加,DIC,广泛微血栓形成,DIC发病机制,严重感染,病因多通过多种途径导致DIC发生、发展！,（三）影响DIC发生发展的因素,单核巨噬细胞系统功能受损,可以吞噬凝血因子、凝血酶、纤维蛋白原等可以清除纤溶酶、细菌、病毒和内毒素等,功能障碍,功能受“封闭”,全身性Shwartzman反应(generalizedShwartzmanreaction,GSR),给家兔间隔24小时静脉内各注射一次小剂量内毒素，在接受第二次注射后家兔就发生休克、出血倾向，甚至因急性肾功能衰竭而死亡。机制：由于第一次内毒素注射后单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而被“封闭”，第二次注射时，单核吞噬系统清除激活的凝血因子的能力降低，无法灭活内毒素。,影响DIC发生发展的因素,单核巨噬细胞系统功能受损,肝功能严重障碍,合成凝血、抗凝血物质及纤溶物质的平衡发生严重失调。,影响DIC发生发展的因素,单核巨噬细胞系统功能受损,肝功能严重障碍,血液高凝状态,妊娠：妊娠4个月以后，孕妇处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。,酸中毒：使血液凝固性增加，血小板聚集性增强及内皮细胞损伤。,影响DIC发生发展的因素,单核巨噬细胞系统功能受损,肝功能严重障碍,血液高凝状态,微循环障碍,休克：DIC与休克互为因果，形成恶性循环,影响DIC发生发展的因素,单核巨噬细胞系统功能受损,肝功能严重障碍,血液高凝状态,微循环障碍,应用纤溶抑制剂不当,造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。,（四）DIC的机能代谢变化-出血、休克、器官功能障碍、贫血,一、出血,DIC出血（腹主动脉瘤术后）,DIC出血的临床特点：,1、广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；2、常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；3、常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,致病因素,激活凝血系统,微血栓形成消耗血小板、凝血因子,出血,纤溶系统激活,纤溶酶,水解凝血因子,？,FDP,DIC时纤溶系统的激活,纤维蛋白多聚体(Fbn),纤维蛋白原(Fbg),X（X）片段,A,B,纤溶酶,Y（Y）片段,E（E）片段,D,D,纤溶酶,纤溶酶,纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)的形成过程,3P试验(plasmaprotamineparacoagulationtest),即血浆鱼精蛋白副凝试验目的：检查X片段的存在原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDPX片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。意义：DIC患者呈阳性反应（反映纤溶亢进）,纤维蛋白原（Fbg）,纤维蛋白单体（FM）,纤维蛋白多聚体（Fbn）,纤维蛋白降解片段（FDP）,a,纤溶酶,纤溶酶,a,FM-X（可溶性复合物）,3P试验,游离单体（FM）,鱼精蛋白,多聚体凝块（Fbn）,3P试验(plasmaprotamineparacoagulationtest),即血浆鱼精蛋白副凝试验目的：检查X片段的存在原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDPX片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。意义：DIC患者呈阳性反应（反映纤溶亢进）,D-二聚体检查,D-二聚体(D-dimmer)是纤溶酶分解纤维蛋白(Fbn)的产物,DIC时D-二聚体明显增高,二、器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍肾-肾功能障碍心-心泵功能障碍肾上腺皮质华-佛综合症垂体-席汉综合症,三、休克,原因与机制,DIC时红细胞受机械作用而破裂,*红细胞被纤维蛋白丝切割,*红细胞被“挤压”出血管外而破裂,DIC病因(如内毒素等)的作用,红细胞变形能力降低,四、贫血-微血管病性溶血性贫血,红细胞碎片的形成机制,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜）,裂体细胞(schistocyte),【实验室检查】,1、血小板减少约95的病例有血小板减少，一般低于。动态观察发现血小板持续下降，意义较大。,2、凝血酶原时间延长正常凝血酶原时间为12.00.1秒，延长3秒以上或呈动态变化有意义。,3、血浆纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降4、3P试验阳性5、D-二聚体试验阳性6、凝血酶时间7、有关微血管病性的溶血检查在血清中可见到畸形红细胞，如碎裂细胞、盔甲细胞等。破碎及变形的红细胞比例超过2时，对DIC的诊断有参考价值。,（五）DIC的分期和分型,DIC的发展：,高凝状态,微血栓,低凝状态,多发性出血,高凝期,消耗性低凝期,继发性纤溶亢进期,DIC的分期,分型,按DIC发生速度分型,.按DIC代偿情况分型,凝血酶,血管内皮损伤,血小板、红细胞破坏过多,蛇毒,组织损伤、血管内皮损伤中性粒细胞损伤,内凝系统,凝血酶原激活物,外凝系统,激肽释放酶,激肽释放酶原,凝血酶原,血小板聚集,纤维蛋白原,纤维蛋白,（高凝状态）微血栓形成,纤维蛋白溶酶原,纤维蛋白溶酶,激活物（血液，组织）,纤维蛋白降解产物,（低凝状态）多发性出血,血小板减少,大量凝血因子消耗,XII,XIIa,TF,弥漫性血管内凝血的发生机制,（六）DIC防治的病理生理基础,防治原发病,改善微循环,建立新的凝血纤溶间的动态平衡,-高凝期及消耗性低凝期可抗凝剂,-继发纤溶亢进期慎用抗凝剂,-DIC恢复期适量补充凝血因子等,1、DIC时凝血功能失常表现