（优质医学）基因毒性杂质-全面信息资料.ppt

基因毒性杂质(genotoxiicimpurities)，1，主要内容，背景知识介绍，毒性阈值确定阶段，杂质和杂质限制，2，主要内容，背景知识介绍，3，一般基因毒性物质，苯并氨基糖苷类抗生素的高容量，长期使用会引起耳毒性的一些特别敏感的患者，仅使用一次或短期就会发生听力损失。研究显示，他们的一个基因(mtl555G)与其他人不同，他们对氨基糖苷类药物的毒性大大增加。4，基因毒性杂质是什么，是指直接或间接损害细胞DNA，产生突变和致癌效果的物质。常用的缩写pgls(具有潜在遗传毒性的杂质)genotoxicimpurities基因毒性杂质(GTLs)是可能产生基因毒性杂质的链接：新药合成原料的精制储存和运输(与包装接触)，即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。5，关于基因有毒杂质的指示，欧洲医药局(EMEA)于2006年首次发表基因毒性杂质限度指南，从2007年1月1日开始正式实施。该指南提供了限制新活性物质中基因毒性杂质的框架和具体实践。ICH2006年，ICH发布了ichq 3a (R2)、impuritistin newdrucgsubstacesq 3 appendix 2 reference、step 4 version (25.10.06)新药API主要内容包括：指南出版的背景API和准备中产生基因毒性杂质的预防方法基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法列表申请和临床研究申请的适宜草药API和准备中的基因毒性杂质评价指南，关于基因毒性杂质的指南，7，主要内容，赖庄小树虫，杂质和杂质限制，8，FDA原料杂质限制，9，考虑SFDA制备杂质限制、病例数和治疗过程：遗传毒性研究；日常毒性研究；其他特定毒性终点(适当时)。决策树，10，为什么？11，毒性阈值，如果通过某种物质的体内检查，发现DNA有潜在的破坏性，可能会产生肿瘤，那么，任何摄入水平都有致癌危险的结论吗？没有明显的阈值。12，毒性阈值，我们做一个测试：从低剂量到高剂量，对其影响性的线性推断？由于生物系统的纠错功能，实验没有可操作性。介绍新的观点：可接受的风险摄入量，突变机制：细胞水平：基因突变，染色体重排，其他分子水平：切割或共享修改DNA损伤生物系统的纠正措施：受损DNA程序性细胞凋亡(apoptosis)，13，TTC的概念，未知基因毒性数据中的杂质：TTC=1.5微克/日，14，TTC的概念，每天摄入1.5微克的基因毒性杂质被认为是大多数药物可以接受的危险。使一生致癌的风险小于10万分之一。在现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。必须强调的是，TTC是使用概率方法的风险管理工具。如果有基因毒性杂质，我们对其毒性大小不太了解，如果一天的摄入量低于TTC值，致癌风险不会高于10-5的概率。因此，TTC不能理解为绝对无风险保证。，15，主要内容，16，确定毒性阈值的步骤，根据化学结构将杂质分为5类；step 1:step 23360，step :根据分类确定经过验证的战略(参见决策路线图)；根据日容量确定API中杂质的限制(请参阅表1:短期药物推荐日摄入量)。17，分类，class1: genotoxicarcinogrens，第1类：已知，基因毒性(突变)和致癌杂质，step 1:class 23360 genotoxicarcunnow 决策路线图，step 23360，20，step 3360，TTC值，短期药物允许摄入量，TTC=1.5微克/天，表1:短期药物建议允许每日摄入量，21，最大每日摄入量和浓度变化表，ich Q3 cguidelineforresdualsolents残留溶剂指南：http:/www . FDA . gov/regulatory lnformation/guidance/UCM 18223 . htm http:/www . fww . fom最近30年，有关基因毒性研究的出版物(PDF版)以多种分类方法统计的致癌物质清单。无需注册，直接单击即可查看和下载全文。基因毒性物质目录，25，的目的是测试物质是否直接或间接导致基因损伤，并了解对该基因的损伤程度。测试潜在基因毒性杂质的顺序：计算机筛选(软件模拟计算)微生物测试(如致突变性测试)动物测试(通常是老鼠和老鼠)，基因毒性测试(genotoxicitystudy)，26，结构不同的个别杂质的限制为1.5微克/作用机制相同，结构相似的杂质，其含量总和的限度应参照1.5微克/日的限度进行评价。评价多种基因毒性杂质的方法，27，主要内容，最大限度地控制杂质的方法，28，药学评价应根据现有处方过程提供杂质限制的合理性。必须列出所有具有遗传毒性或致癌性的化学物质，如所有试剂、中间体、副产品等。即使这些基因毒性反应物或具有基因毒性结果的物质没有反映在API中，也要考虑。API合成，29，药房评价，如果合成路线，开始材料没有更好的选择，必须提供适当的理由。如果认为“在物质中可能引起基因毒性和致癌性的结构部分在化学合成中不可避免”基因毒性杂质是不可避免的，那么，为了满足安全的要求或以适当的水平将基因毒性杂质最小化，必须使用技术手段。必须评价活性中间体、反应物和其他化合物的化学稳定性。必须有合理的分析方法来检测和量化这些杂质的残留。API合成，30，决策树，风险评估过程，31，注意事项，几个被发现具有极高基因毒性的结构组，即使摄入低于TTC值，也会面临很高的基因毒性风险。高基因毒性致癌物质包括黄曲霉毒素N-硝基氮苯。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。无法使用TTC值方法计算。需要特殊的风险评估。32，在某些情况下，TTC值高于1.5微克/日也允许。例如：药物的短期接触，即特定生命预计在5年以下的特定严重疾病的治疗。