慢性乙型肝炎知识PPT

慢性乙型肝炎的优化治疗,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHOandCDCfactsheets,,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3.5-4.0亿，其中亚洲占2/3，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,KewMC.ViralhepatitisLiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝,死亡,慢性乙型肝炎的难治性疾病,HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV；免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；HBVDNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。,慢性乙肝的治疗目标,持久抑制及消除HBV；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；改善生活质量和提高生存率。,1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”,“,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致：减轻炎症、坏死.、纤维化减少肝功能失代偿减少肝硬化、HCC发生率降低死亡率,持久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点,组织学改善,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物,干扰素普通干扰素（conventionalinterferon-）聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）拉米夫定(lamivudine,LVD)阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)恩替卡韦(entecavir,ETV)替比夫定(telbivudine,LdT)替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较,核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；,干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,抗病毒药优化治疗的背景,抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：提高病毒学应答；提高生化学应答；提高HBeAg和HBsAg血清学应答；提高组织学应答；减少和预防耐药的发生。优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。,慢性乙肝的优化治疗,实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指标。基线低载量HBVDNA和高ALT水平；达到早期病毒学应答；提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；降低抗病毒耐药率。,基线低载量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治疗的疗效,患者比例(%),HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性,姚光弼肝脏杂志2007年第12卷,N=355n=284n=270n=237n=227,拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的HBeAg血清转换率高,LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.,HBeAg状态,HBVDNA转阴率(%),65,P.0001,95,HBeAg阳性,HBeAg阴性,75,P8log,HBVDNA8log,月,基线HBVDNA,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,月,ETV治疗：基线HBVDNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高,77%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,ALT2ULN,ALT2ULN和HBVDNA9log,HBVDNA检测不到的比例(),n=295,n=80,HanSHetal.DDW2007ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681A,LdT治疗104周时,基线ALT2ULN和HBVDNA9log10的HBeAg阳性患者，HBVDNA检测不到的比例更高,56%,全部病例,n=458,HBeAg阳性患者,30%,47%,36%,0%,20%,40%,60%,全部病例,ALT2ULNandDNA9log,HBeAg血清转换率%,n=295,n=80,HanSHetal.DDW2007ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfile,ALT2ULN,n=458,LdT治疗慢性乙肝104周时,基线ALT水平增高和HBVDNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高,HBeAg阳性患者,小结,基线HBVDNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。,早期(24周)病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率,早期病毒应答可预测持久病毒应答,0,10,20,30,40,50,60,70,80,400,400,61%,31%,治疗12周HBVDNA水平(copies/mL),P.001,FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.,43/70,33/106,PEGIFNalfa-2a治疗176例HBeAg(-)慢性乙肝病人,72周时HBVDNA20,000copies/mL病人数(),拉米夫定治疗HBeAg(+)病人治疗24周HBVDNA水平，预测52周的疗效,ALT复常率,52周应答率(%),LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A233A(Abstract92),0,治疗24周血清HBVDNA水平(copies/mL),n=329n=115n=158n=259,L-dt治疗慢性乙肝，24周HBVDNA水平预测2年病毒学应答,203,57,83,107,178,18,16,10,104周时HBVDNA转阴率(%),61,40,20,88,78,63,20,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,4,4,HBeAg+,HBeAg,24周时的HBVDNA(log10copies/mL),DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.,QL=300copies/mL,n=183,n=54,n=81,n=107,24周血清HBVDNA水平,log10copies/mL,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率,HBeAg阳性患者,Hanetal2007,QL=300copies/mL,治疗2年血清HBeAg血清转换率（%）,早期病毒学应答可以减少耐药的发生,拉米夫定29个月(中位数)的耐药率,48周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=114HBeAg()CHB,阿德福韦144周的耐药率,24周时HBVDNA水平（拷贝/ml）n=159HBeAg(+)CHB,YuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3log,4log,%耐药率,4,26,67,0,20,40,60,80,100,6log,%Resistance,替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答与治疗2年的耐药率明显相关,24周血清HBVDNA水平（copies/ml）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.,QL=300copies/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。,开始治疗,初始应答:从基线下降1logIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程,继续治疗至24周再评估疗效,原发性无应答:从基线下降1log/IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,应加用或换用有效抗病毒药,12周:评估初始疗效-排除原发性无应答*,Keeffeetal2007,*原发性无应答：经初始治疗12周，HBVDNA水平较基线下降11ogIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程,完全病毒应答60IU/mL(300copies/ml),部分病毒应答602000IU/mL(3002000IU/mL(10000copies/ml),评估24周病毒学应答,Keeffeetal2007,继续治疗每6个月监测一次,高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,低耐药基因屏障抗病毒药，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,应加用或换用其它抗病毒药,应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF,理想应答103拷贝/ml,HBeAg阳性患者ALT2ULN和HBV103拷贝/ml,继续单药治疗并进行疗效及耐药监测,HBeAg阴性患者HBVDNA107拷贝/毫升,12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答*,*应答不理想的患者应首先评估依从性问题,中华传染病杂志2009；27（4）:255-256,庄辉，翁心华,等.中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.,小结,早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。HBVDNA检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时PCR法检测。早期病毒应答应使HBVDNA降至最低的检测水平。,提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率和血清转换率,HBeAg血清转换是重要的疗效指标,Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.,HBeAg血清转换(自发or治疗后),疾病缓解(HBVDNA;ALT)治疗终点HBsAg消失/血清转换(理想治疗终点)减少/阻止肝硬化、HCC发生提高生存率,HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率,YangetalNEJM2002,HBsAgHBeAg调整的相关危险性+60.2(35.5-102.1)+-9.6(6.0-15.2)-1.0,11893例台湾患者随访10年,Fattovichetal.AmJGastroenterol1998,HBsAg消失是最接近临床康复的指标,伴和不伴HBsAg清除的患者存活率,02468101214年,不伴HBsAg清除,20,40,60,80,100,存活率(%),伴HBsAg清除,P0.001,309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年,Linetal.EASL2005andJHepatol2007,*pvs对照,随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年),IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后11年随访结果,*停药6个月后的应答,LokAS,etal.Hepatology.2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.,不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg血清转换率（未按基线分层）,HBeAg血清转换率(%),100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,Peg-IFN,PLB,21,12,21,32*,4-6,22,21,非头对头;不同患者人群及研究设计,1.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006,派罗欣停药后1年的HBeAg血清转换率达到42,172例接受派罗欣单药治疗48周，停药隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究):69例患者应答和103例患者没有应答,0,10,20,30,40,32%,患者(%),87/271,50,原始研究1治疗后24周,长期随访研究2治疗后48周,24周时HBsAg水平与治疗后一年的效应相关,HBsAglevel(IU/mL),20,000,32%,52%,16%,在24周时HBsAg100,10,10-100,Friedetal.Hepatology2008.,治疗中HBsAg水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者,应答者(N=12),无应答者(N=18),Moucarietal.Hepatology2009,HBsAglogIU/mL,治疗,治疗,应答者(N=12),复发者(N=18),核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的耐药管理,抗病毒耐药的危害及后果,使抗病毒治疗失效；导致肝脏疾病进展；病毒学突破(viralbreakthrough)、生化学突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清学逆转及组织学恶化发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低耐药率升高产生多药耐药抗病毒耐药株的传播?,LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163,几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率,LVD基因型耐药2,HBeAg(+)患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药率(%),年数,HBeAg(+)及(-)患者,ETV基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,年数,累积耐药发生概率(%),0.2,0.5,1.2,5,1.2,1.2,ADV基因型耐药3,HBeAg(-)患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,年数,耐药累积发生概率(%),0,20,40,60,80,100,年数,HBeAg(+),HBeAg(-),LdT基因型耐药与病毒学突破4,5,5,25,2,11,1,2,3,4,5,663,278,149,120,108,N=,ND,ND,ND,998,796,688,592,N=,159,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,对现有数据的综合(非直接比较性数据),1.TenneyDJ,etal.HepatolInt2008;2:A88A89,andoralpresentationatAPASL2008.2.LokA,etal.Gastroenterology2003;125:1714172