无菌药品制造过程控制课件(PPT 70页).ppt

1、无菌药品生产过程控制、国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司孙克刚，国家药品GMP检查员培训班，2，2，无菌生产目的：评价无菌生产中最基本要素GMP对无菌药品生产的基本要求，回顾无菌生产相关HVAC系统和不同灭菌方法的选择，无菌生产3、无菌生产，原则上为了降低微生物、微粒子和热原污染的风险，无菌药品的生产需要各种特殊的要求。 这很大程度上取决于生产者的技能、受训及其工作态度。 质量保证至关重要，无菌药品的生产要仔细制定，并按照证实的方法和规程进行。 产品的无菌及其他品质特性不得依赖于任何形式的最终操作或成品检查。 4、无菌生产、无菌产品种类最终灭菌*制备、填充和灭菌过滤无菌工艺制备、5、无菌生产、最终灭菌产品：最终灭菌产品是最终容器可接受灭菌的产品。 这样的产品对生产技术的耐受性强，例如：由于热和辐射稳定，可以在清洁的状态而不是在无菌状态下调制和填充。 生产时最重要的是最小化灭菌前产品中微生物的含量，最小化产品对灭菌工艺的挑战性。 这要求选择可能的无菌生产方法。 6、无菌生产、除菌过滤：除菌过滤产品经不起最终除菌。 例如热敏性产品。 此类产品在清洁条件下生产，充填前，产品经过除菌过滤后放入容器，充填操作在无菌条件下进行。 所有包装材料，如锡林瓶在进入无菌填充区前必须灭菌。 只有在所有最终灭菌方法都不可能的情况下，才能考虑灭菌过滤技术。 7、无菌生产、无菌技术的制造：无菌技术的制造，既不能除菌过滤，也不能最终除菌，因此必须采用无菌原料，采用无菌作业技术生产无菌药品。 必须通过验证(:无菌培养基灌封试验等)，选择下述空气净化等级。 用无菌原料生产的产品。 所有包装材料应在使用前灭菌，生产和灌注/分装应在无菌状态下进行。 8、对无菌生产、无菌产品的GMP要求，不是尽量降低污染风险的具体因素，而是追加增加*微生物的*空气浮游物*热源、9、无菌生产、对无菌产品的GMP要求无菌药品的生产必须在清洁区内进行，人员和/或设备和材料必须通过缓冲清洁区洁净区应保持适当的清洁度，洁净区送风应用具有一定过滤效率的过滤器过滤。 原料的制备、产品的加工和填充等不同操作，必须在清洁区内相互分离的不同区域进行。 10、无菌生产、无菌产品的GMP要求以必要的环境特点确定无菌产品的清洁水平。 一步一步的生产工作要达到适当的动态清洁度，尽量减少产品(或原料)被微粒子和微生物污染。 清洁区的设计必须符合适当的“静态”标准，达到“动态”清洁要求。 静态是指安装完成并运行，但没有操作员的状态。 “动态”是指生产设施以规定的工艺模式运行，规定数量的作业人员在现场作业的状态。 您必须确定每个洁净室或每个组的洁净室的“动态”和“静态”标准。 GMP对无菌生产、无菌产品的要求，在清洁区内通过缓冲间隔进入，人流、物流操作隔离区内的包装材料的准备、产品的制备、填充清洁水平过滤的空气、12、无菌生产、13、无菌生产、(98GMP )无菌药品生产环境的空气清洁度水平要求： (1)最终灭菌药品： 10、无菌生产小容量注射剂直接接触灌封药品的包装材料的最终处理。 100，000级：注射剂浓厚配合或采用密闭系统的稀薄配合。14、无菌生产；(2)非最终灭菌药品： 100级或10，000级背景下局部100级：填充前不需要除菌过滤的药液配合剂； 注射剂浇注、分注和压塞药品直接接触的包装材料最终处理后的暴露环境。 10，000级：填充前需要除菌过滤的药液制备。 100，000级：轧制外壳，直接接触药品的包装材料最后完成的最低要求，15，无菌生产，(3)其他无菌药品： 10，000级：角膜损伤和手术用滴眼剂的制备和填充。 16、WHO无菌药品生产区空气净化等级的划分、无菌生产、17、无菌生产、空气等级划分：A、b、c和d级层叠层气流速度水平层叠层和垂直层叠层换气次数*空气采样是标准的工作状态和环境全封闭隔离技术和自动控制，18、 无菌生产最终灭菌制品(WHO要求)配制：C级区：配制后立即过滤和灭菌d级区：用密闭容器配制a级区：在c级背景镜下a级区填充非肠管制剂c级区：软膏和悬浊液填充，19，无菌生产，最终灭菌制品(WHO要求)，20，无菌生产灭菌过滤制品(WHO要求) 的原料处理： *c级区*d级区：密闭容器*除菌过滤产品容器： a级区(b级环境)或b级区(c级环境)、21、无菌生产、除菌过滤产品(WHO要求)、22、无菌生产、无菌原料生产产品(WHO要求)、23、无菌生产制剂的生产无菌制造工艺*资料的处理*所有作业活动* b级环境下的a级区域内或*c级环境下的b级区域内，24，EU在各级区域内的生产工作例，无菌生产，25，无菌生产现场设计*避免多馀的进口清洁区域*表面光滑、密封、不破损*容易清洁*没有不清洁的坑、边缘、门架和设置；没有拉门*天花板*配管系统*池和排水、 26、无菌生产、现场更衣室*设备与缓冲室(气锁)相同，放入过滤空气*进出厕所*厕所*联锁系统*可视或可听的报警系统，27、无菌生产环境卫生清洁区*频率sop消毒剂*定期更换*微生物污染的监测*微生物和微粒，28、EU标准、 *5.0m的微粒子的最大允许数设定为1/m3，由于电子噪声、光散射和两者的合并，有可能导致误报。 无菌生产，29，无菌生产是指根据光散射悬浮粒子测定法，在规定的点测定粒径的标准空气粒子的浓度以上。 建议连续测定a级区的空气粒子，b级区也连续测定。 a级区和b级区空气总取样量必须在1米3以下，c级区也能满足这个标准。 30、无菌生产、生产工作全部结束，工人离开现场，1520分钟(指导值)自净后，洁净区标准应达到表中的“静态”。 药品和开放容器直接暴露环境微粒子的动态检查结果，应该符合表中a级的标准。 填充时，产品本身产生的粒子和微小的液体微珠可以容许填充点的检查结果不一定满足标准。 31、无菌生产为了满足b、c、d级区的要求，空气通风次数应由房间大小、室内设备和工作人员数量决定。 空调净化系统需要适当的滤波器，例如，a、b和c级区域应采用高效(HEPA )滤波器。 32、无菌生产、温度、相对湿度等其他指标取决于产品和操作的性质，这些参数不会对规定的清洁度产生不良影响。 为了控制不同洁净区微粒的清洁度，必须动态监测微粒。 33、各种显示方法的比较、无菌生产、34、接触面积为24-30cm2注： FS209E有以SI名称为单位命名等级并记述的倾向，但使用英制单位。 随着ISO14644-1和14644-2的发布，FS209E将于2001年底停止使用。 100级监视器(列出最大值)、35，10，000级监视器(列出最大值)，接触面板面积从24-30cm2注： FS209E开始，有按SI名和单位排序记述的倾向，使用英国单位。随着ISO14644-1和14644-2的发布，FS209E将于2001年底停止使用。 36，100，000级监视器(显示最大值)的接触面积为24-30cm2注： FS209E倾向于以SI名称为单位进行排名记述，但使用英国单位。 随着ISO14644-1和14644-2的发布，FS209E将于2001年底停止使用。 37、无菌生产，人员户外卫生间适合类区域*d类区域-头发，胡须和鞋*c类区域-头发，胡须-包裹手腕和颈部和外套-纤维不脱落*b类区域-面罩，手套衣服清洗和更换，38、无菌生产，人员清洁区域内人员数尽可能少*无菌技术微生物*洁净区以外员工的动物组织和微生物培养39，无菌生产，人员卫生和清洁度*污染物*健康检查SOPs:更衣和清洗珠宝和化妆品，40，无菌生产，公共设备设施送风：空调系统(HVAC) )正压状态下过滤空气的产生和供给*气流模式*送风异常* 有压差监测和记录传送设备有效灭菌维护和维护计划的维护、验证和监测水处理系统，41现场HVAC系统有效阻止室外污染进入室内(或有效防止室内污染逃逸到室外)(主要涉及空气净化方法、室内压力等) 迅速有效地排除室内产生的污染(主要涉及室内气流组织)，减少污染的产生量(主要涉及污染的设备和侵入的人和物的净化)，无菌生产，42，无菌生产，环境监测微生物侧*空气*表面*人，43， 欧盟给出了清洁地区微生物监测的动态参考标准： (a )表中各数值均为，为了控制无菌生产、44、无菌生产、无菌操作区的微生物状况，需要动态监测微生物，监测方法为沉降皿法、定量空气采样法和表面采样法(如动态采样不应对清洁区产生不良影响。 在成品批次档案的审查中，必须考虑环境监测的结果，决定是否发行。 表面和操作者的监测在重要操作完成后进行。 对微粒和微生物的监测必须制定适当的警惕和纠正标准。 操作规程要详细说明结果超过标准时应采取的纠正措施。45、无菌生产、环境监测物理要素*差*通风次数*过滤器的健全性*温度/湿度，46、无菌生产、生产加工存在污染风险最低的不适当物质，如活生生的微生物尽量减少活动*作业人员的活动温度/湿度水源和制水系统*监测*记录*蛇行对策，47、 无菌生产加工菌含量的测定*原材料*中间材料-LVP :灭菌前过滤-密闭容器：压力解除出口内包装材料、材料和容器*发生纤维*清洁后无再污染*状态*无菌区域内使用的材料用灭菌气体用除菌过滤器过滤，48无菌生产加工验证*新工艺* 再验证：定期和变更后的无菌工艺：无菌培养基灌注*模拟实际操作过程*适当培养基*充足数量的填充单位-合格标准-调查*再验证：定期和变更后49，无菌生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备*清洗、干燥和灭菌* 灭菌与使用-时间限制与实证保管条件时间间隔：产品制造*调制与灭菌*时间应尽量缩短*各产品最长制造时间50，无菌生产最后阶段验证的密封技术完整性检验控制真空检验(适用时)肠外用药品：逐一检验*照明与背景*视力检验*休息*检验，51， 无菌生产，讨论-可能发生的问题不合理的现场设计不合理的系统设计，如制水系统、空调系统人流未经验证或资质不能满足当前要求的旧现场、52、无菌生产讨论-可能发生的问题气浮粒子水平/微生物差压通风次数温度/湿度、53、无菌生产、灭菌灭菌方法*热灭菌：方法选择验证*所有工艺*非药典方法*非水性或油性溶液的适应性和有效性*搭载部位*再验证：每年或变更后54、无菌生产灭菌生物指示剂灭菌与未灭菌产品的区别*标记*灭菌指示带、55、无菌生产、热灭菌记录在每个灭菌过程中， 例如经过时间和温度*最低点验证*的另一个独立的探测*指示剂加热阶段*测定冷却阶段*，容器泄漏56，无菌生产湿热灭菌被水浸湿的材料的温度，时间和压力记录仪和控制装置相互独立的指示剂排水和泄漏试验空气排除蒸汽品质和透气性的部位：接触， 时间、温度、57、无菌生产、干热灭菌室内空气循环和正压过滤的空气必须记录温度和时间*验证(用内毒素进行挑战试验)、58、无菌生产、灭菌-过度灭菌能够充分确保无菌保证值超过10-6的概率。 例如，FH的过量杀菌程序可以将生物指示剂的菌量降低到12个数值，显示出干热杀菌的高抵抗力。59、无菌生产、辐射灭菌适用于热敏原料和产品灭菌的确认方法不能确认材料的适用性。 不得使用紫外线灭菌委托灭菌服务的剂量测定器*进行定量测定。 数量、位置和检测生物指示剂变色指示单，60，无菌生产，放射线灭菌批次记录验证*包装密度混合：灭菌和未灭菌材料量：预定时间段，61，无菌生产环氧乙烷气体灭菌，在没有其他可能的灭菌方法的情况下，影响产品的气体排放(规定的限度)直接作用于微生物细胞*。 包装材料的性质与数湿度和温度的平衡应在每个灭菌过程中监视*时间、压力*温度、湿度*气体浓度、62、无菌生产、环氧乙烷灭菌后储藏*通气*残留气体的规定限度*验证过程安全和毒性事项、63无菌生产、过滤灭菌的容器(名义)的孔径在- 800.22m以下， 去除细菌和霉素*无法过滤病毒和支原体的双膜过滤或二次过滤无纤维脱落，或者验证了不含石棉的过滤器的完整性测试时间和压差，64、过滤无菌生产、灭菌使用时间*或验证过的时间过滤器与产品有相互作用*成分去除*脱落物这个样品包括批量产品中污染风险最大的产品。 例如，对于：(a )无菌填充产品，样品包括填充开始、填充结束及发生重大干扰的填充产品。 (b )对于使用加热灭菌法灭菌的最终灭菌制品，考虑从可能的冷点取样。 66、无菌生产、质量控制应视药品无菌检测为一系列控制措施中的最后措施，结合环境监测和批量加工记录说明药品无菌保证情况。 不得根据再检查结果发行无菌检查的初次检查结果不合格的批量产品。 污染菌鉴别、环境监测和批量加