原发性高血压研究的新进展 线粒体基因突变在原发性高血压.ppt

,原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压,王士雯院士,发生发展中的作用,原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关,心肌肥厚,脑出血,肾脏损伤,2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年相比，患病率上升了31%,我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平,EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种后天因素如：血压调节异常RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所致,目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中绝大多数是核基因,血压调节机制候选基因,既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始关注线粒体基因(MitochondrialDNA,mtDNA)在原发性高血压发病中的作用,mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生中起着重要的作用,mtDNA突变与Alzheimers病、视神经病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发生和发展密切相关,既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突变可能影响血压的表型,FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.,新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%,YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.,Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关,WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.,Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNAtRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可能与EH的发生相关,WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.,代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者,母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响(A)收缩压；(B)舒张压,代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图,Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。,Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629635,我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区,近期我们实验室对约2000名中国人EH患者进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者血压异常可能与mtDNA突变有关,EH大家系系谱图，箭头所指为先证者,通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系,该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者相比具有显著的统计学差异,EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较,EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较,该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象,mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图,通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长,永生淋巴细胞系倍增时间,突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高以及两者的结合增加，进而导致线粒体内钙及膜电位的降低有关,通过mtDNA突变分析，以及家系分析我们还发现其他的突变，多数发生mtDNA突变的患者具有EH母系遗传史并且符合母系遗传的特点,tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者,ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications.2008;367:906-911,tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者,tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图,tRNAIle在不同种属间的同源性分析,我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变的EH患者相比，发生突变EH患者的平均发病年龄显著提前,tRNAIle突变的原发性高血压患者发病特征,mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同,tRNAGln突变的EH患者的血生化特征,tRNALys突变的EH患者的血生化特征,tRNAMet突变的EH患者的心脏特征,tRNALys突变的EH患者的心脏特征,通过既往研究以及我们实验室近期的实验结果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原发性高血压的发病，还与其进展密切相关,小结,纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的有效防治提供新的作用靶点,致谢,衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的所有EH患者和志愿者！,解放军总医院老年心血管病研究所,王士雯教授赵玉