脑肠互动处置胃肠动力紊乱.ppt

脑肠互动处置胃肠功能紊乱,肠易激综合征的发病机制,IBS的发病机制非常复杂，尚未完全阐明，目前认为可能与肠道动力异常、内脏感觉异常、脑肠轴功能紊乱、精神心理应激、免疫系统紊乱、内分泌功能异常等相关。近些年来，随着神经胃肠病学概念的提出和飞速发展，人们越来越认识到肠神经系统(entericIlelvoussystem，ENS)与中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的交互作用即“脑肠互动”在IBS发病中的重要作用。IBS的病生理机制是基于脑肠互动的一个有机的模型体系，是沿着脑-肠轴的不同层次的一个多变量的“炎症”过程，具有复杂性和异质性6J。感染后1BS(postinfectiousIBS，PIIBS)是近年IBS的研究热点，研究发现焦虑和抑郁是PIIBS重要的独立危险因素，PI-IBS是脑一肠互动的典型范例7o。有学者提出，目前已有各种发病机制均可整合到以脑肠轴为基础的神经内分泌一免疫网络中，以便从更高的角度、更深的层次阐明IBS的病因和发病机制。脑-肠轴在不同层次的功能障碍可能是IBS的根本发病机制，可导致IBS的不同症状。此外，肠道微生态与IBS的关系也是目前研究的热点。肠道菌群与黏膜炎症、免疫调节及心理应激密切相关也是脑肠互动异常在IBS的重要发病环节。本文拟从脑一肠互动异常角度阐述IBS发病机制的最新研究进展。,一、脑一肠轴、脑-肠肽与脑-肠互动,一般而言，胃肠道的神经支配与调节通过3个层次的神经系统的相互协调作用实现，这3个层次分别指的是ENS（存在肠壁内的肠神经系统）、自主神经系统(autonomicnervoussystem，ANS)和CNS（中枢神经系统）。三者相互联系、相互协调，将胃肠道与CNS在不同层次联系起来，形成一个复杂的神经内分泌网络，称为脑一肠轴。ANS可以认为是CNS与ENS之间联系的桥梁，已有多项研究发现不同亚型的IBS患者存在ANS功能的异常，ANS功能的异常可能是IBS患者出现不同症状的主要病理机制。脑肠肽是指在胃肠道和神经系统双重分布的多种小分子肽类物质，主要由胃肠道中的内分泌细胞分泌，分布于CNS、ENS和胃肠道，主要包括血管活性肠肽(vasoactineintrestinalpeptide，VIP)、P物质(substanceP，SP)、神经肽Y(neuropeptideY，NPY)、神经降压素(neurotensin，NT)、降钙素基因相关肽(ealcitoningenerelatedpeptide，CGRP)等，这些物质在外周及中枢广泛地参与了胃肠道生理功能活动的调节。脑一肠互动是以脑-肠轴为物质基础的脑肠间的交互作用，视觉、嗅觉等外源输入性信息或情感、思维等内感性信息通过CNS传出神经冲动影响胃肠道感觉、运动及分泌功能，而内脏感应(如伤害性感受等)也可以通过ENS影响CNS的感知、情绪，进而影响机体行为，这种胃肠道与CNS之间相互联系、相互作用的关系称之为脑肠互动“。IBS患者对外周刺激表现出中枢的高反应性(脑)，IBS患者对中枢的应激事件也表现出内脏的高敏感性(肠)，称为IBS脑一肠互动异常。1。脑一肠互动异常是基于脑一肠轴的神经-内分泌一免疫的不同层次的交互作用网络的异常。,二、内脏感觉异常与脑一肠互动,内脏感觉异常是IBS最主要的发病机制。内脏感觉异常可以发生在脑一肠互动的不同层次，包括肠道局部的感知异常、内脏感觉神经传导通路异常及高级中枢致敏1。Vicario等1纠研究发现，采用慢性拥挤应激(crowdingstress)、8只大鼠笼饲养、连续15d的方法可使大鼠出现结肠痛觉过敏和结肠黏膜促肾上腺素皮质激素释放因子I型受体(corticotropinreleasingfactor1receptor，CRFl)表达增多。国内学者的一项研究发现，急慢性应激的造模方法使大鼠CNS中的c-fos表达增多而在结肠中的表达情况不变，CNS中Cfos的表达增多影响大鼠结肠动力、导致痛觉过敏，且与结肠黏膜嗜铬细胞及五羟基色胺酸(5一hydmxytryptophan，5-HT)水平相关，提示中枢c-fos可能是IBS治疗药物的一个靶点。16j。Larsson等u列的一项研究发现，与健康对照和内脏敏感性正常的IBS患者相比，直肠扩张可使存在内脏高敏的IBS患者大脑岛叶活性增强及皮质前扣带回活性减弱，而内脏敏感性正常的IBS患者右侧海马的激活，说明内脏感觉的传入中枢机制在不同亚型的IBS患者中存在差异。国内一项研究检测IBS患者和正常对照人群结肠黏膜中脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor。BDNF)和神经纤维的含量，并与腹痛程度做相关性分析，发现BDNF及神经纤维含量在IBS患者中显著升高，且与腹痛程度呈正相关，电镜下可见黏膜神经纤维超微结构的损害，说明结肠BDNF表达增加和结肠神经纤维超微结构的改变可能是IBS内脏高敏感的发病机制“。,三、肠道动力异常与脑肠互动,IBS发病机制的认识最早集中于消化道的动力异常，近年来专门针对肠道动力变化的研究越来越少。肠道动力异常与脑一肠互动的关系表现在IBS患者受到某种应激因素刺激后结肠动力反应较正常人高。Fukudo等。19观察IBS患者在应激和服用新斯的明的情况下肠道动力和脑电图的变化，发现与正常对照相比，IBS患者应激时结肠动力指数增加，十二指肠肌电活动及脑电图均发生变化，且应激大小与结肠动力变化呈显著正相关。Blomhoff等嵋叫采用事件相关电位(eventrelatedpotential，ERP)研究发现，受到情感因素刺激后，IBS患者额叶脑区的ERP和直肠张力均较正常人显著增高，说明直肠动力异常与大脑异常反应相关联。Sagami等发现，外周给予CRF拮抗剂右螺旋CRF（促肾上腺皮质激素释放因子）可能改善IBS患者胃肠动力反应的相关症状，说明IBS患者胃肠动力紊乱存在着脑一肠轴调控失常的发生机制。,四、免疫系统紊乱、PIIBS与脑肠互动,压力可导致肠道免疫系统的活化，进而诱发IBS相关症状。2“。PIIBS是近些年的研究热点，通常认为PIIBS患者结肠黏膜存在的低度炎症与免疫系统的功能障碍相关。Sundin等旧引研究发现，与健康对照和一般IBS患者相比，PIIBS患者的肠道菌群组成存在差异，这种差异与肠道黏膜固有层淋巴细胞亚群比例及患者的医院焦虑抑郁量表(hospitalanxietyanddepressionscale，HADS)评分存在相关性。有学者对IBS患者和非IBS患者的结肠组织进行普通组织化学染色，发现IBS患者结肠黏膜上皮内淋巴细胞增多，而肥大细胞、嗜铬细胞或嗜酸性粒细胞没有显著性差异性“。Ohman等1的研究发现，IBS患者血液单核细胞Toll样受体2(Tolllikereceptor2，TLR2)表达增加，代表了免疫系统的活化增加，但这种活化与消化道相关症状的严重程度无关，与轻度的精神心理异常状况相关。还有研究发现，具有免疫系统异常背景的IBS患者疾病严重程度增加，更容易出现腹泻，可能与黏膜肥大细胞活化增加和肠黏膜通透性增强有关2。治疗性研究结果可在一定程度上反证免疫系统功能异常和脑肠互动在IBS发病中的作用。一项关于肥大细胞稳定剂酮替芬治疗IBS的随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，与对照组相比，酮替芬（本剂可广泛用于多种以IgE介导的变态反应病）治疗IBS的症状具有积极作用，并可降低IBS患者的内脏高敏感口“。总之，神经与免疫系统在IBS发病中起重要作用，但尚无充分证据表明所有的IBS患者都存在免疫系统的异常。,五、内分泌功能异常与脑肠互动,国内一项研究发现，IBS模型大鼠疼痛阈值降低，血清、脑、小肠组织的神经肽Y水平升高，而生长抑素(somatostatin，SS)水平降低，电针不同穴位可以提高大鼠疼痛阈值，降低IBS模型大鼠脑内神经肽Y水平，升高结肠ss水平，说明神经肽Y和ss可能是针对作用于IBS脑肠轴的关键的物质。2“。瑞士的一项研究试图探讨应激对IBS患者影响的潜在机制，研究人员对57例IBS患者和20名正常对照的基础和刺激后的HPA轴活动性皮质醇、肾上腺皮质激素(ATCH)水平及精神心理状态进行测评发现，与对照组相比，IBS患者晨起皮质醇水平提高，而应激后皮质醇水平降低，应激后所有IBS患者的主观反应性增强，说明IBS患者的排便情况可能与晨起血清皮质醇水平相关，而内分泌系统表现在应激后表现出低水平反应状态，IBS患者对外界的应激呈现易感性。Tillisch等叫的一项关于神经肽Y受体拮抗剂治疗IBS的随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究，采用量表评估精神心理状态和疼痛水平、功能性磁共振成像技术评估脑区活动性，研究发现，IBS患者服用神经肽Y受体拮抗剂后，患者情绪改善(焦虑及负面情绪改善)、疼痛水平降低、情绪激发相关脑区的活动性下降，说明神经肽对IBS患者的内脏痛和精神心理状态具有影响，神经肽受体拮抗剂可能在治疗IBS内脏痛尤其是伴有焦虑抑郁状态的患者中具有一定的意义。有研究发现“，IBS患者结肠黏膜内分泌细胞的分布密度减少，而内分泌细胞分泌的各种物质是ENS活化的基础，结肠内分泌细胞的减少可能是IBS各种症状出现的病生理机制。,六、精神心理应激与IBS,应激适应不良所致的焦虑、抑郁等情绪可能在IBS的症状诱发及持续中起重要作用，还可能导致疾病严重程度的不同。Mykletun等纠进行的一项以女性人群为研究主体的流行病学研究发现，IBS患者多伴有焦虑和(或)抑郁情绪说明IBS是一种典型的心身疾病。一项在巴基斯坦进行的病例对照研究表明，与患有其他慢性疾病的人群相比，IBS患者与焦虑抑郁等心理障碍的相关性显著增加，说明焦虑抑郁等精神心理障碍可能在IBS的发病、复发和治疗中起重要作用。,七、小结,脑-肠轴是联系CNS与神经内分泌、ENS和免疫系统的双向交通通路。从基于脑肠轴的神经一免疫一内分泌网络调控功能异常的角度认识IBS的发病机制，从局部到整体、从微观到宏观去认识IBS发病的本质，为探索IBS发病机制提供了新的研究思路：(1)从整体角度认识IBS：从已有的发病机制认识IBS存在局限性，基于脑肠轴的神经免疫一内分泌网络调控功能异常是一种整体的看待问题的方式，对疾病发病机制认识的变化促进疾病预防、诊断和治疗等方面的观念变革。(2)可以更好解释IBS症状的多样性、复杂性和异质性：IBS患者临床表现包括胃肠道症状、精神症状以及胃肠外表现，基于脑一肠轴和脑一肠互动异常的神经免疫一内分泌网络调控功能异常可能可以更好的解释IBS症状的多样性、复杂性和异质性。(3)可以更好解释IBS的发病及症状发作情况：IBS具有反复发作，发作期与缓解期交替出现的疾病特征。上述发病特点用现有的发病机制无法解释，而一种基于脑一肠轴的脑肠轴神经系统的记忆假说。41。似乎可以完美解释这种发病特点：遗传因素或早期生活事件(或肠道感染)可能使人群出现IBS或IBS易感性，外界刺激后症状发作或加重，刺激结束后，症状可缓解。(4)指导IBS的综合性治疗：目前没有一种药物被证明对所