妊娠期与新生儿合理用药

妊娠期和新生儿期合理用药。首先是总体情况。随着优生政策的实施以及围产期医学的发展和进步，孕妇和胎儿的死亡率显著降低。然而，某些疾病必须在怀孕期间用药物治疗或预防，这将不可避免地对胎儿造成不良影响。例如，在20世纪60年代早期，8000到10000只短肢畸形的“海豹”出生了，这是由于服用反应停(反应停)治疗妊娠期呕吐，震惊世界，引起人们对药物异常作用的高度重视，并改变了胎盘是胎儿天然屏障的假设。据国内外报道，1971年孕妇吸毒率为97%，而中国孕妇吸毒率高达85%。因此，如何合理用药，确保母婴安全非常重要。围产期药理学是研究围产期药物与胎儿和新生儿的相互作用和规律性的学科。围产期是指分娩前后的一段时间。世卫组织将其定义为：从怀孕第28周至分娩后第1周。怀孕的前3个月是药物致畸作用的敏感期。目前应该禁止使用可能导致致畸的药物。从妊娠第14周至胎儿出生后第4周，一些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、地西泮和止痛剂可能对胎儿和新生儿造成不良反应，也应禁用或慎用。妊娠期药代动力学特征。1.药物吸收采取口服途径。生物利用度与药物吸收有关。怀孕期间，胃酸分泌减少，胃排空时间增加，胃肠平滑肌张力降低，蠕动减慢，导致药物吸收延迟，Tamx(血药浓度峰值时间)延长，Camx(峰值浓度)降低。药物分布表观分布体积孕妇血容量增加35 50%，血浆增加多于红细胞，引起血液稀释(生理性贫血)，心输出量增加，总体液平均增加8000毫升，Vd增加。因此，孕妇的血液浓度通常低于非孕妇。(2)妊娠期间白蛋白结合蛋白减少，未结合血浆蛋白的药物(游离型)容易转运到各隔室，表观分布体积增加；同时，妊娠期间许多蛋白质结合位点被内分泌激素类物质占据，进一步降低了妊娠期间药物蛋白质结合率，从而增加了游离部分的比例，增强了药效，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。3.药物代谢引起的妊娠期肝血流变化不明显，但肝微粒体酶活性变化很大。由于这一阶段高水平雌激素的影响，胆汁淤积、药物消除减慢，即肝脏消除减慢。4.药物排泄随着心搏量和肾血流量的增加而增加，肾负荷增加，肾小球滤过率增加50%，肌酐清除率(Clr)也增加，尤其是主要随尿排泄的药物(如地高辛)。在妊娠晚期，仰卧位时肾血流量的减少延缓了肾排泄的药物作用，尤其是高血压患者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，且毒副作用易在体内蓄积。(3)药物在胎盘中的转运。怀孕期间：母亲-胎盘-胎儿形成一个生物和药物动力学单位。胎盘在药物输送中起重要作用。1.胎盘的结构和功能胎儿和母亲的血液不直接流动。它们被胎盘绒毛膜板分开，具有运输、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特征。因此，许多药物可以通过胎盘屏障进入胎儿。药物在胎盘中的转运部位是血管合成膜(VSM)。随着妊娠时间的延长，胎膜厚度减少，仅为早期妊娠的10%。有些药物，如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等。能在1-8分钟内到达胎儿，并能与母体血液运输达到平衡。例如，1毫克阿托品能在6分钟内加速胎儿的心跳。胎盘的转运方式(1)高脂溶解度和分子量的扩散中性分子分子量小于100的药物可以通过。3.影响药物通过胎盘转运的因素药物通过胎盘转运的程度和速度受以下因素影响。(1)脂溶性和脂溶性高的药物易使胎盘扩散到胎儿血液循环中。例如，安替比林和硫喷妥钠可以以扩散的形式快速通过胎盘。另一方面，非脂溶性药物如肝素通过胎盘的速度非常慢。(2)药物分子量小分子药物的扩散速度快于大分子药物。分子量为200-500的药物容易通过胎盘，而分子量为700-1000的药物，如多肽和蛋白质，通过缓慢。(3)解离度和电离度低的药物透过胎盘的速度较快，如钠、钾、氯等。(4)与蛋白质的结合力药物与蛋白质之间的结合力与通过胎盘的数量成反比。药物与蛋白质结合的分子量越大，就越难通过胎盘。(5)胎盘血流胎盘血流对药物通过胎盘的转运有显著影响，孕妇患有传染病、糖尿病、心脏病、妊娠高血压等。可以破坏胎盘屏障，使胎盘通透性和转运性发生变化，可以使一些不易通过胎盘屏障的药物变得容易通过。胎儿的药代动力学特征胎盘不能用作有效保护胎儿免受药物影响的天然屏障。大多数药物可以通过胎盘进入胎儿，一些药物被代谢形成有害物质，导致胚胎死亡或变形。1.胎儿吸收的药物通过胎盘转运到胎儿体内，通过羊膜进入羊水，羊水中的蛋白质含量仅为母体蛋白质的1/10-1/20，因此药物大多以游离形式存在。怀孕12周后，药物可被胎儿摄入胃肠道并被吸收到血液循环中，其代谢物经胎儿尿液排出后又被胎儿摄入，从而形成羊水肠循环。胎儿的药物分布血液循环对胎儿的药物分布有很大影响。由于胎肝、脑等器官血流丰富，脐静脉中约有60 80%的药物进入肝脏，因此肝脏中的药物浓度较高。在妊娠中晚期，1/3 2/3的脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，这大大增加了未经治疗的活性药物到达心脏和中心的毒性。胎儿血浆蛋白结合率明显低于母亲，因此游离药物增加，导致毒性增加。(3)胎儿组织对药物摄入具有选择性：卵巢、肾上腺和肝脏含有大量的类脂物质，对脂溶性药物有很高的亲和力，能吸收更多地西泮和硫喷妥钠等物质。胎儿大脑含有更多的水，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物的亲和力较低。胎儿血脑屏障发育不全易引起药物对中枢神经系统的毒性。胎儿药物代谢胎儿药物代谢的主要器官是肝脏。胎儿肝脏中的酶水平是成人的30-50%，因此药物代谢能力低于成人。第一个反应过程从妊娠第3个月开始(此时胚胎器官已经形成，胎儿肝细胞已经开始发育)，因此任何药物都可能在妊娠第3个月对胎儿产生致畸作用。第二个反应是与葡萄糖醛酸结合形成从尿液中排出的糖苷。然而，胎儿肝脏缺乏药物酶，药物代谢能力低，因此胎儿体内某些药物的浓度高于母体，如巴比妥、镁盐、维生素B、C等。(2)此外，胎盘和肾上腺对类固醇和多环碳氢化合物也有代谢功能。胎儿的肾上腺相对比成人的大，并且具有高活性的细胞色素P450，其浓度是胎儿肝脏中的3倍。4.胎儿药物排泄从妊娠第11周至第14周，胎儿肾脏具有排泄功能，但由于肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢，尤其是代谢后形成的极性和水溶性物质难以通过胎盘屏障转运到母体，并在母体中积累在用药过程中，应选择通过胎盘转运但不被胎盘代谢并能保持疗效的药物，如肾上腺皮质类固醇的地塞米松。(5)孕期合理用药问题。孕妇患有可以影响子宫内胚胎和胎儿的疾病。早期治疗有利于胎盘和胎儿的生长发育。因为胎盘对胎儿的损伤程度与用药时的胎龄密切相关。(a)常用药物的致畸作用1。早孕药物在子宫内膜前植入受精卵被称为植入前，虽然这一时期对药物高度敏感，如果药物损伤严重，它可以导致早期流产，如果受到一些损伤，它可以有补偿作用，不容易有后遗症，如果少量药物已经服用了很短的时间，没有必要担心。然而，受孕后3 12周(早孕)是胚胎和器官高度分化和快速发育的时期。药物经常导致某些系统和器官的畸形。可以说，怀孕12周是药物致畸最敏感的时期。(1)药物与致畸作用之间的致畸关系主要发生在器官形成的早期，即12周内。怀孕12周后，大多数胎儿器官已经形成。药物的致畸敏感性降低，但此时尚未完全分化的器官(生殖器)仍可能受损。神经系统在整个怀孕期间继续分化和发展，药物对它的影响一直存在。此外，某些药物的致畸作用可能不会在新生儿期出现，但只能在数年后出现。例如，怀孕期间服用己烯雌酚的孕妇会导致女婴的生殖器畸形，即阴道癌，在青春期表现出来。妊娠早期每日乙醇用量超过2g/Kg，先天畸形的发生率增加2 3倍。小白安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等。被列为早孕禁用药物。(2)药物对胎儿危害的分类标准1979年，美国食品和药物管理局根据动物试验和临床实践对胎儿的不良影响，将药物分为五类：甲、乙、丙、丁和甲：甲：最安全的类别，青霉素钠。乙类：动物实验对胎儿有害，但临床数据无法证实，或动物实验未发现致畸作用，但无临床验证数据。如红霉素、磺胺类药物和地高辛。丙类：致畸或杀胚胎作用仅在动物实验中得到证实，人类缺乏研究数据。(如庆大霉素、氯霉素)D类：某些临床数据表明，它对胎儿有害，但在治疗孕妇疾病方面肯定有效，而且没有替代药物。益处远大于危害(如苯妥英钠、链霉素)第十类：经证明对胎儿有害，是禁用药物。这一阶段对胎儿致畸的可能性降低，但牙齿、神经系统和女性生殖器官仍在发育，不良反应主要表现在这些器官(如四环素)。3.妊娠期用药说明：如果单一药物有效，应避免联合用药；尽量选择疗效确切的旧药物，避免使用难以确定对胎儿影响的新药。从小剂量开始，避免大剂量。不要在早期使用c类和d类药物。(2)酒精、烟草和畸形1。畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。酒精会损害胎儿的循环系统，导致缺氧和脑组织损伤。乙醛，它的代谢物，是致畸的。1978年，一份美国报告指出：孕妇每天饮酒不应超过28克，否则会引起胎儿酒精综合症(酒精综合症):胎儿面部畸形、嗜睡、震颤、肢体畸形和心脏畸形。2.吸烟：与不吸烟者相比，吸烟母亲所生的胎儿体重平均要低170克。对于那些每天吸烟超过15支的人来说，胎儿的体重平均要低300克。吸烟时，母亲释放儿茶酚胺，导致子宫血管收缩和胎儿缺氧，一氧化碳和氰化物对胎盘有直接损害。(3)化学物质的致畸作用1。有机物质：汽油2.肌肉注射：新生儿臀部小，肌肉量小，吸收不足。3.皮肤和粘膜薄：真皮层薄，体表面积比成人大，所以皮肤吸收快，特别是发炎或烫伤的皮肤。例如，新霉素在治疗烫伤时会导致听力损失。4.静脉注射：经皮静脉吸收最好，但速度要控制。(2)药物分配1。膜通透性：新生儿血脑屏障通透性强，所以脑脊液血药浓度高于成人。2.蛋白质结合率低，增加了游离药物的浓度，容易导致中毒。例如，苯妥英钠在11%的新生儿和7%的成人中是游离的。3.更高的细胞外液：80%的新生儿(60%的成人)；新生儿细胞外液占40%(成人的20%)。因此，新生儿细胞外液中的药物浓度低，不易进入靶细胞。(3)药物代谢和排泄1。肝微粒体酶尚未完全发育，因此药物代谢缓慢且游离浓度高。例如，氯霉素100毫克/天可导致格雷综合征(葡萄糖醛酸转移酶缺乏):吞咽困难、腹胀、肌肉松弛、体重减轻、体温过低、灰色发绀和24-48小时内死亡。2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，酸碱平衡调节功能差。(1)牛奶转运机制-被动扩散与药物分子量、脂溶性、解离度、血浆和牛奶中的浓度梯度、乳房血流量和牛奶中的脂肪含量等因素有关。(2)输送到母乳中的药物对婴儿的影响1。从母体血液中排入母乳的药物量少于当天婴儿的治疗量，因此一般没有效果。2.牛奶中的药物浓度与母亲的药物浓度基本相同，排泄量一般为母亲药物的1%，对婴儿影响不大，但与婴儿的牛奶消耗量和药物的酸碱度有关：牛奶的酸碱度=7，碱性药物容易转运到牛奶中，使其浓度比母亲的高几倍，如吗啡，因此应注意成瘾性药物。(1)成瘾止痛剂，如吗啡。(2)硫氧嘧啶抗甲状腺药物和放射性碘可引起婴儿甲状腺功能减退。(3)苯并茚二酮是一种抗凝血药，由于其蛋白结合率低，容易进入乳汁，导致婴儿严重皮下出血，而肝素和华法林不容易进入乳汁，因此不被禁止。抗生素：容易引起婴儿过敏和耐药性。当母亲缺乏维生素B1时，牛奶对婴儿有毒，由于维生素B1的缺乏、碳水化合物的不完全氧化和中间产物的积累，会在婴儿的呼吸中产生丙酮酸的气味。维生素B1(硫胺素)在肝脏中与磷酸形成TPP(硫胺素焦磷酸)，磷酸是-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。8、新生儿药物特异性反应，如新生儿药代动力学过程与大龄儿童或成人有很大不同，用药后会产生一些新生儿特异性反应。常见的有：(1)对药物过敏的新生儿中枢神经系统尚不健全，对中枢神经系统中的药物敏感。吗啡会导致呼吸抑制；正常剂量的洋地黄会引起中毒。调节酸、碱、水和电解质平衡的能力差。水杨酸盐过量会导致酸中毒。氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，而糖皮质激素可长期诱发胰腺炎。(2)新生儿溶血、黄疸和核心。生理性黄疸在胎儿出生后2 3天出现，2周后自然消退。对新生儿应用某些药物会增加血液中的游离胆红素，加重黄疸，甚至诱发胆红素脑病或核黄疸。1.易引起新生儿溶血或黄疸的药物见表8。药物引起的黄疸或溶血可能以下列方式发生：(1)溶血：红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症新生儿溶血的可能性高。此类新生儿使用水溶性维生素K、磺胺类药物、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿剂后，由于缺乏还原型辅酶II，红细胞还原型谷胱甘肽水平较低，从而产生硫基和含硫酶(2)影响肝细胞治疗胆红素的能力：在胆红素代谢过程中，肝细胞膜上的特异性受体可以吸收未结合的胆红素，胆红素通过载体蛋白转运到内质网，在葡萄糖醛酸酶的催化下与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素。利福平竞争肝细胞膜特异