抗血栓药物的临床应用与案例分析

抗血栓药物的临床应用及病例分析无铅的血栓性疾病涉及临床多个领域，对人体健康有很大的危害。尤其是心血管血栓栓塞症引起的死亡率和障碍率高。抗血栓剂广泛应用于心血管疾病的治疗。抗血栓栓剂包括抗血小板药物、抗凝剂和溶栓剂。抗血小板剂和抗凝剂主要用于预防动脉和静脉血栓，溶栓剂用于溶栓。第一部分是常用抗血栓药物的概述一、抗血小板药物目前抗血小板药物在其他部分干扰血小板活化或凝集，显着减少临床血栓。心血管领域常用的抗血小板药物有：(a)阿司匹林阿司匹林是环氧酶抑制剂，是防治心脑血管疾病抗血小板治疗的基石。阿司匹林是循证医学的最多证据、最广泛的适应证、最具成本效益的比例的抗血小板药物。1.机制细胞中的花生四烯酸(AA)以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因子激活磷脂酶a，使AA从阻止磷脂中释放。自由AA在环氧酶(COX)的作用下转化为前列腺素G2(PGG2)和前列腺素H2(PGH2)。在COX中有两个isoenzyme在体内。COX-1和COX-2两者对AA起作用，生成相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是构成酶，在正常生理上存在，主要介导生理前列腺素。COX-2是由于炎症细胞因子的刺激而产生的诱导酶，主要存在于炎症部位，促进炎症性前列腺素物质的合成，从而导致炎症反应、发烧、疼痛。血小板中有thrombomodulin A2(TXA2)合成酶，将COX的代谢产物PGH2转化为TXA2，有很强的血小板聚集促进作用。血管内皮细胞包含将COX的代谢产物PGH2转化为PGI2的前列腺素(PGI2)合成酶，是迄今发现的内源性血小板抑制剂，抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板生成TXA2和内皮细胞生成PGI2之间的动态平衡是调节身体血栓的重要机制。阿司匹林将COX多肽链529位的丝氨酸部位乙酰化，切断催化剂部位和基质的结合，COX永久停用，血小板生成TXA2被抑制。血小板中只有COX-1，因为血小板是无核细胞，而且没有能力重新合成氧分解酶，一旦酶活性受到抑制，其效果将持续到血小板的整个生命周期。血小板的寿命约为7至10天，每天约有10%的血小板复发，每天一次阿司匹林足以抑制血小板TXA2的生成。内皮等核细胞中存在的COX-2介导了PGI2的合成，阿司匹林对COX-2活性的抑制作用比COX-1弱约170倍，内皮细胞具有重新合成该酶的能力，如果失去活性，几小时内就可以重新合成。因此，阿司匹林充分抑制血小板具有抗血栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗血栓活性的PGI2影响不大。因此，小剂量阿司匹林发挥抗血栓作用。阿司匹林抗血小板作用机制除上述外还有其他机制。阿司匹林能提高白细胞对活化血小板的抑制作用。2.临床应用动脉硬化性血栓形成2005中国专家“将阿司匹林临床应用于动脉硬化性心血管疾病”的共识建议，积极将阿司匹林应用于所有有适应症的人，采用临床证明的最佳剂量和剂型，坚持长期使用。阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病初级预防中的应用：将冠心病的10年风险10%分为以下3组：A.高血压患者，血压控制稳定(150/90 mmHg)，危险因素(50岁，靶器官损害，糖尿病)；B.2型糖尿病患者，40岁及危险因素(早期CVD家族史，吸烟，高血压，超重和肥胖，蛋白尿，血脂异常)；C.有三种以上的危险因素(50岁，血脂异常，吸烟，肥胖，早期CVD家族史)。对上述人口使用阿司匹林作为初级预防用，剂量为75 100 mg/d，建议长期使用。缺血性心脏病患者的应用：需要阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况：A.慢性稳定型心绞痛，AMI后，冠状动脉搭桥术后，周围血管疾病，糖尿病和心血管疾病患者，部分心房颤动和部分瓣膜置换术后，长期使用阿司匹林75 150mg/d；B.急性冠状动脉综合征(ACS)等B.CVD血栓危险高的患者，应分别接受300 mg/d的负荷量和100 mg/d氯吡格雷75 mg/d阿司匹林治疗。氯吡格雷与阿司匹林的短期疗效优于单独给ACS和PCI患者服用阿司匹林。不使用PCI的ACS患者应至少使用两种药1个月，治疗PCI的患者应在6至12个月内同时使用两种药。心房颤动心房颤动是中风的独立危险因素，单个心房颤动危险因素可以将中风发病率提高3-4倍。大量检查证实，抗血栓治疗有效地减少了患者中风的发生率，根据情况，使用阿司匹林和华法林具有抗血栓作用。阿司匹林的抗血栓作用比华法林弱，阿司匹林能减少中风发病率约22%，华法林钠能减少中风发生率约60%。选择方法可以根据美国心脏学会/美国中风协会的推荐，心脏病、高血压、年龄75岁、糖尿病、上一次中风或原发性脑缺血发作(TIA)史表现为心房颤动患者中风的5种危险因素。没有上述危险因素，心房颤动患者每年中风发生次数不到1%，可用阿司匹林(75 150mg/d)抗血栓治疗。如果前四个危险因素中有一个，每年中风发生的次数约为1.5%，就选择阿司匹林或华法林钠(INR 2-3)抗血栓治疗。如果有中风或短暂性脑缺血发作(TIA)史，或有两个以上危险因素，如果每年中风发生率为2.5%，则应选择华法林钠(INR 2 3)抗血栓治疗。下肢深静脉血栓形成肺栓塞预防检查明确表明，与安慰剂阿司匹林相比，可减少肺栓塞(PE)和深静脉血栓的发生率。但是随后的随机对照试验结果表明，华法林钠、低分子肝素等抗凝治疗比阿司匹林抗血小板治疗更有效地减少静脉血栓的发生率。血小板在损伤的内皮附着和凝集形成的磷脂表面提供凝血因子相互作用的平台，由于动脉系统的血流速度很快，血栓很大程度上依赖血小板附着凝集形成的反应平台，因此抗血小板治疗对预防和治疗动脉血栓非常重要。静脉系统血流速度很慢，对血小板的血栓形成依赖度很低，静脉系统血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主的抗血小板的治疗效果很小，很多临床试验都证实了这一点。因此，目前不建议使用阿司匹林预防和治疗静脉血栓。3.使用注意事项阿司匹林的主要副作用是出血并发症、胃肠刺激症状等。因此，对过去有消化道出血史或需要服用大量阿司匹林的患者，添加胃粘膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，可以减少消化道出血的并发症。急性期患者应服用300毫克阿司匹林，肠溶片应咀嚼。正确的肠溶片只从碱性肠液(ph6 7)中释放，慢慢吸收，因为血浆峰量值在60分钟以上，急性咀嚼能迅速产生抗血小板效果。对使用小剂量阿司匹林治疗的患者要长期使用非类固醇性抗炎药(COX-2抑制剂)，要注意其存在的可能性对心血管的影响。关于阿司匹林抵抗，没有确切的定义或诊断方法，也没有评价阿司匹林抗血小板效果的建议。(b) clopidogrel1.机制氯吡格雷是ADP受体拮抗剂，是噻吩吡啶。主要通过与血小板表面腺苷环化酶选择性结合的ADP受体抑制血小板聚集。它对环氧合酶活性没有影响，但会减弱其他活化剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。氯吡格雷还可以抑制剪切应力引起的血小板聚集，对已经形成的血小板血栓产生聚集效果。血小板功能是不可逆转的，因此抗血小板有效、持续时间长，通常持续7至10天。2.临床应用对于心脏、脑血管或周围动脉疾病的高危患者，如果有小剂量阿司匹林的禁忌，可以使用克罗维格雷替代疗法。2007年美国STEMI指南建议：无论溶栓还是再灌注，都要与阿司匹林一起服用氯比格雷的75毫克/d口服(证据a)，氯比格雷的至少14天(证据b)。口服氯比格雷计划CABG，除非出血的危险超过紧急血液循环重建，否则要给氯比格雷5-7天(证据b)。75y例，对于溶栓或未再灌注的人，300毫克复合剂量的氯比格雷合理(证据c)；无论是溶栓还是再灌注治疗，口服75毫克/d的氯比格雷进行与一年相同的治疗都是合理的(证据c)。2007年美国UA/NSTEMI抗血小板治疗指南建议：药开始治疗药物PCI期间PCI背面出院后接受开始接受治疗药物的人没有开始治疗的人口服抗血小板治疗阿司匹林162-325mg大剂量口腔或咀嚼不需要额外的治疗162-325mg大剂量口腔或咀嚼接受BMS的人，162-325mg最低1米，SES最低3米，PES最低6米，阿司匹林长期75-162mg/d口服接受BMS的人，162-325mg最低1米，SES最低3米，PES最低6米，阿司匹林长期75-162mg/d口服Clopidogrel保持300-600mg的负载量和75mg/d300mg负载300-600毫克剂量口服BMS:75mg最低1米，理想1年。DES:75mg或更高一年BMS:75mg最低1米，理想1年。DES:75毫克至少1年。3.使用注意事项氯吡格雷的耐药性，即使是血栓性血小板减少性紫癜的病例，大部分都可以治疗。要注意，与可能引起血栓性血小板减少性紫癜的其他药物一起使用。关于氯吡格雷抵抗，还没有明确的定义和诊断方法。(c) GPIIb/IIIa受体拮抗剂血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂是近年来开发的抗血小板药物中研究最广泛的一种。很多临床试验确认了作为血小板抑制剂的效果和安全性。目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂可以根据化学结构分为三类：第一类：单克隆抗体，Abciximab(亚西单抗)是首次应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，它占用受体的位置阻止血小板聚集反应。第二类：肽抑制剂Eptifibatide是一类低分子多肽，包含GPIIb/IIIa受体识别序列。第三类：非肽抑制剂，静脉酪氨酸是一种肽衍生物，其药理性质与厄提比巴肽类似。目前，国内只有盐酸替洛皮班(欣比宁)被批准应用于临床。1.机制血小板附着、激活、聚集和释放导致血小板血栓，在生理止血和病理血栓过程中占有重要地位。血小板激活后，血小板表面的GPIIb/IIIa受体形态发生改变，与纤维蛋白原和vW因子结合，连接相邻血小板，引起血小板聚集。无论引起血小板聚集的激活剂是什么，最终都必须通过GPIIb/IIIa受体连接相邻的血小板配体。GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后一个共同途径，可以阻断GPIIb/IIIa受体，消除所有活化剂引起的血小板聚集。2.临床应用与阿司匹林、氯比格雷一起应用于ACS和PCI的高危患者，可以减少冠心病的发生率，提高患者的症状和预后。2007年海外UA/NSTEMI指南建议：药开始治疗药物PCI期间PCI背面接受开始接受治疗药物的人没有开始治疗的人罗比班负载量从0.4ug/kg/min静脉注射30分钟，保持在0.1ug/kg/min，肾功能衰竭减少了一半继续应用负载量0.4ug/kg/min静态下降30分钟，肾功能衰竭仅次于0.1ug/k g /min，减少了一半术后连续18-24小时3.使用注意事项酪氨酸激酶通过肾脏排泄，血浆除去率受到肾功能障碍的影响很大。因此，应用替罗比班要注意肾功能问题，最好持续应用，不要超过24小时。抗血小板治疗后注意出血问题。二、抗凝剂该药物按作用机理分为凝血酶原直接抑制剂、凝血酶原间接抑制剂、维生素k拮抗剂三类。凝血酶直接抑制剂对凝血酶有直接抑制作用，不依赖于水鼠丁等辅助因子的介导。凝血酶间接抑制剂需要介导辅助因子(at ，肝素辅助因子)抑制凝血酶活性。肝素和低分子肝素主要依赖at 抗凝酶抑制剂。华法林是维生素k拮抗剂。(a)肝素肝素来自人或动物的肥大细胞，在肠粘膜和肺中最丰富。我国生产的肝素主要从猪肠粘膜分离。1.机制肝素可以与血浆中的抗凝血酶(AT)结合，催化抗凝血酶消化因子 a， a， a，8570a，a，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT中精氨酸反应中心与凝血因子的丝氨酸激活中心相结合，可以使包含丝氨酸激活中心的凝血因子( a， a， a，a)失效。抗凝血酶灭活凝固因子没有肝素时速度很慢。肝素可以与AT的赖氨酸部分结合，改变AT的精氨酸反应中心结构，AT从慢性凝血酶抑制物转变为快速抑制剂，惰性凝血因子速度可以提高1000-2000倍。肝素和AT可以结合重复使用。2.临床应用肝素广泛应用于血栓栓塞、弥漫性血管内凝血的早期治疗和体外抗凝药物的防治。3.使用注意事项肝素的无特性蛋白结合会降低与凝血酶的结合率，容易被富含血小板因子和组氨酸的糖蛋白停用，抗凝血剂个体差异大，需要临床监测APTT。血浆半衰期短，静脉或皮下注射的生物利用率低，维持抗凝剂需要临床持续静脉注射。对于已经有血栓的凝血酶，相对不起作用。因此，即使一般肝素停留在治疗容量水平，血液溶解的凝血酶生成也会增加，临床上可能出现血栓形成反弹。导致组织因子通道抑制剂枯竭，减少组织因