八——循证决策在临床上的应用

循证决策 在临床上的应用,中山大学附属第三医院心内科刘金来,Let the Stent, CT Fly,CASE 1：2010.11.2 JACCA Heart With 67 Stents Khouzam RN , Dahiya R, and Schwartz R,Khouzam RN, et al. JACC, 2010;56;1605,“让支架飞，让CT飞”,A 56-yr male with CAD presented with angina, nonspecifc ECG changes, and elevated troponins. CAG revealed total occlusion of a stent in the LCX, where another was deployed-his 67th stent.The patient had 28 catheterizations over 10 years, stents placed in his native coronary arteries as well as in 3 bypass grafts.,CASE 2： 2010.12.13Arch Inter MedLeft main trunk coronary artery dissectionas a consequence of inaccurate coronarycomputed tomographic angiographyMC Becker, JM Galla, SE Nissen,Becker MC, et al. doi:10.1001/archinternmed.2010.464,A 52-yr female nurse presented with atypical nonexertional, sharp chest pain by elevation of her right arm and deep inspiration. No shortness of breath, nausea, vomiting, or diaphoresis.Hypertension and mild obesity.BP 142/85mmHg.,ECG is normal.TC and hsCRP were not elevated.Diagnosis: Atypical chest pain (musculoskeletal origin)CTA findings showed both calcified and noncalcified coronary plaques in several locations,CAG revealed only a mild luminal irregularity of the LAD. Shortly after the second injection of contrast, the patient complained of intense chest pressure and was noted to be hypotensive and tachycardiac (BP 78/45 mmHg; HR 110/min). Dissection of Left main coronary artery,IABP and urgent coronary artery bypass with saphenous vein grafting of both the LAD and LCX.After 14-day, EF 35%, discharged. With 6 months, chest pain again (AP), undergo PCI (DES) in graft vein.,8 weeks later, AMI with cardiogenic shockCAG: thrombosis of the stentHowever, the patient remained in refractory cardiogenic shock and ultimately required urgent orthotopic heart transplantation.,Less is more少即是多,如何临床决策？,如何临床决策？,乳腺癌治疗方案,临床决策：切乳？保乳？,肢体肉瘤的治疗,截肢？ 还是保留，辅以大剂量的放疗？,证据？,如何临床决策？,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,临床医学的发展,经验医学 - 眼见为实实验医学 - 老鼠是人循证医学 - 规律规范4 P 医 学 - 个体化医学? Prediction, Prevention, Personization, Participation精准医学 - precision medicine,沙利度胺（Thalidomide）反应停 妊娠反应,1957-1962年，欧、日等国使用沙度利胺(反应停)治疗妊娠呕吐反应,药物史上最悲惨的药源性灾害,药物史上最悲惨的药源性灾害海豹肢体畸形儿,药物史上最悲惨的药源性灾害海豹肢体畸形儿,四肢皆装假肢,成长的幸存者,23,致畸部分,治疗有效部分,分子结构决定药物作用,循证医学的三要素,循证医学,病人价值,临床实践,外部证据,临床决策,循证医学两大核心,一、“证据要分级,推荐有级别” 二、证据要不断地“与时俱进” (updating),什么是最好的证据?,临床上的最好证据，是通过大规模多中心随机对照试验（RCT）得出来的客观科学结果,什么是最好的证据? -ASCO，1997,level：研究结论来自按特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的临床随机对照试验所做的系统评估或meta分析;level：研究结论来自单个足够样本量的随机对照临床试验；level ：研究结论来自设有对照组但未用随机方法分组的研究；level ：无对照的系列病例观察；level ：专家意见、描述性研究和病案报告 。,什么是最好的证据?,最好的证据来自最好的杂志,最好杂志的标准 - SCI?SCI: 科学引文索引影响因子：期刊近两年的平均被引率 N Engl J Med最好的文章：被人引用越多越好,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,循证临床实践五步曲,对应用的效果进行再评价,将评价结果应用于临床实践，进行临床决策,对证据的真实性和临床实用性进行严格评价(critical appraisal),有效地检索、搜寻问答问题的最可靠证据,用PICO模式将临床问题转换为可检索的循证课题,第一步,第二步,第三步,第五步,第四步,如何实践循证医学五步曲,循证医学实践的决策分析,一、决策与分类决策（decision making） 经验决策： 科学决策：决策类型 3个前提：A.备选方案齐全；B.概率准确；C.结局定量合情合理 1.确定性决策: 结局、概率确定 2.风险型决策: 结局不确定、概率确定 3.不确定型决策: 结局不确定、概率不确定,临床决策分析,二、决策分析与临床决策分析决策分析 定量比较 后果与效应 科学、合理 三要素：决策主体；决策目标；备选方案临床决策分析（clinical decision analysis） 定量分析；不同方案的风险与利益；最佳方案 最大限度减少差错和失误 包括诊断决策、治疗决策 临床决策是一个过程！,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,循证临床决策五步曲,敏感性分析-决策稳健性,决策树分析 Markov模型计算期望值,确定最终结局的效用值（直接、间接方法）,检索、收集相关信息，估计最佳概率,提出问题并将临床问题结构化,第一步,第二步,第三步,第五步,第四步,决策分析的实施,概率和效用值的估计,一、概率的估计来源 RCT；文献资料基线估计、区间值 文献-meta 分析；单一文献。可信限 注意：研究人群的同质性； 干预手段的一致性； 结论的可靠性。专家咨询,二、效用值的估计 例：男性，65岁，DM10年，左脚外伤，严重感染。 处理：截肢，保守？ （1）划线法 0 0.8 1 （2）博弈法 决策树 （3）时间权衡法 质量调整生存年（QALYs）,概率和效用值的估计,决策树模型,案例1 患者男性，50岁，体检发现左颈动脉粥样硬化。但目前没有症状。 临床有2种选择：保守治疗；内膜切除术？,决策树模型,颈动脉狭窄,备选方案,手术治疗,保守治疗,死亡0.01,1.0,0.5,0,机遇节点,结局,决策节点,决策树：按逻辑和时序把备选方案和结局结合用图标列出,存活0.99,未发生脑卒中0.98,术中脑卒中0.02,术后脑卒中0.05,未发生脑卒中0.95,未发生脑卒中0.89,发生脑卒中0.11,0.5,1.0,0.5,EVc：(1510.89)(150.50.11)= 14.18 QALYsEVs: (1510.950.980.99) (150.5 0.050.980.99) (150.5 0.02 0.99) (00 0.01) = 14.34 QALYs,敏感性分析,敏感性分析考察结论的稳定性 不敏感稳定性好 敏感 -稳定性差阈值两种方案选择的分界点 低于阈值方案合理 高于阈值方案不合理,敏感性分析,对手术病死率的敏感性分析,敏感性分析,对伴脑卒中生存效用值的敏感性分析,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,复杂决策问题和Markov模型,决策树：必须固定分析期限（一个阶段内 ），计算此间期内的平均概率和平均效用值。Markov模型: 对于慢性病的发展在几个阶段或状态下，各事件的概率和结局的效用值随时间的变化而变化，则必须采用此模型。 模拟疾病随时间的各种状态；评价每一单位时间不同状态下的风险性；赋予相应的效用值；定义一个事件为终点；最后进行评价。,Markov模型,Markov模型 适用于：1.慢性病（不同人群采用相应的概率）；2.临床干预措施评价；3.实验结果外推；4.经济学分析。 肾病综合征的Markov状态转移模型,大量蛋白尿,终末期肾病,微量蛋白尿,正常状态,死 亡,Markov状态,Markov周期如1年等,Markov模型分析步骤,1. 定义不同的Markov状态 Markov树：各状态转换合符逻辑和临床2. 选择适宜的周期长度3. 估算转换概率4. 估算结局：预期寿命5. 敏感性分析,三种状态的Markov树,健康=1.0,患病=0.5,死亡=0,患病=0.5,死亡=0,死亡=0,Markov,死亡,患病状态0.20,健康 0.75,患病,健康,患病状态0.70,死亡 0.05,死亡 0.30,假设某种疾病只有3种状态：健康（状态1）、患病（状态2）、死亡（状态3）如Markov周期为1年，可以计算每一周期或研究结束时累计的资源消耗和各种结局，并可调整为QALYs。,Markov模型,颈动脉狭窄,颈动脉硬化患者的Markov模型示意图,0.9405,0.0095,0.05,0.95,0.05,10万例无症状颈动脉硬化手术治疗-Markov模型分析结果,16QALY(质量调整生存年),决策模式,1. 患者作主模式2. 医生作主模式3. 共同决策模式最佳决策模式 医生告知患者信息； 患者提供信息给医生； 医生患者共同参与诊治方案，到达最优的方案。 充分尊重患者权利的表现！,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,决策分析质量评估标准,1. 所使用的参数是否来自高质量的研究？2. 效用值的来源？3. 是否进行敏感性分析？- 稳定性评估 各种干预的效果；不良反应发生率；估计的费用；效用赋值4. 是否考虑所有可能涉及的花费？,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,循证决策的综合应用,中年男性，嗜烟35包/月，血痰20天CT：右上肺直径5cm肿块，分叶短毛刺，未显示纵隔淋巴结肿大支纤镜:右上叶支气管后段开口新生物，活检病理为高分化鳞癌其他部位包括脑、肾上腺、肝、骨均未见转移。临床分期为CT2N0M0 B期右上肺叶切除，术中未见肺门和纵隔淋巴结肿大，取肺门和隆突下淋巴结送检。病理右上肺5cm高分化鳞癌，中央型。肺门和纵隔淋巴结均阴性术后病理分期为PT2N0M0 B期,问题：如何进一步治疗？,案例1 肺癌的治疗方案,临床问题,早期的肺癌病例，采用手术治疗的必要性。如果是必要的话，手术的标准如何？本病例是否达到要求？早期非小细胞肺癌，是否需要多学科的综合治疗？如果需要的话，哪几个学科需要参与？多学科的治疗顺序如何安排？有否新的治疗药物或手段？肺癌病人治疗后的随访如何安排？,经验的证据,手术的5年生存率40%左右放射治疗的5年生存率5%左右放疗敏感肿瘤-低分化鳞癌化学治疗几乎没有5年生存的病例容易转移的肺癌-腺癌或大细胞肺癌中医中药：提高免疫力 手术术式:肺叶切除是基本术式纵隔淋巴结怀疑转移才切除传统没有规定一定要做纵隔淋巴结清扫术,手术的5年生存率40%左右放射治疗的5年生存率5%左右放疗敏感肿瘤-低分化鳞癌化学治疗几乎没有5年生存的病例容易转移的肺癌-腺癌或大细胞肺癌中医中药：提高免疫力手术术式:肺叶切除是基本术式纵隔淋巴结怀疑转移才切除传统没有规定一定要做纵隔淋巴结清扫术,经验的证据,本例：放疗： NO化疗： NO中医中药: Yes,文献的证据,PubMed即Medline（医学文献联机数据库）： 检索策略 ：“carcinoma, non-small-cell lung/TH”SU（外科手术）、DT（药物疗法）、RT（放射疗法）,文献量：1149篇,药物治疗文献：936篇,手术治疗文献：148篇,放射治疗文献：263篇,文献的证据,期肺癌的治疗，首选是肺叶切除，5年生存率60%纵隔淋巴结清扫，争论甚大期肺癌的肺叶切除，可采用电视辅助胸腔镜外科的肺叶切除术局部复发率和长期生存率=传统开胸手术手术创伤小，术后恢复快期肺癌采用立体三维适形放射治疗 用于医学原因不能手术的病人期肺癌术后放射治疗 大部分辅助放疗没有好处，个别可能有益期肺癌辅助化疗：结果矛盾中医中药：提高免疫力、生活质量,文献的证据,期肺癌的治疗，首选是肺叶切除，5年生存率60%纵隔淋巴结清扫，争论甚大期肺癌的肺叶切除，可采用电视辅助胸腔镜外科的肺叶切除术局部复发率和长期生存率=传统开胸手术手术创伤小，术后恢复快期肺癌采用立体三维适形放射治疗 用于医学原因不能手术的病人期肺癌术后放射治疗 大部分辅助放疗没有好处，个别可能有益期肺癌辅助化疗：结果矛盾中医中药：提高免疫力、生活质量,本例：放疗： NO化疗： Yes /NO中医中药: Yes,证据评价,有关B期非小细胞肺癌的手术治疗期肺癌首选治疗为肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术B期非小细胞肺癌的辅助治疗问题对完全性切除术后的非小细胞肺癌，应给予含铂的两药方案术后辅助化疗对IA期、支气管肺泡癌、全肺切除、PS2、有手术合并症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗 IB期肿瘤4cm需行辅助化疗辅助化疗不宜超过4周期 完全切除术后的非小细胞肺癌不需常规术后辅助放疗 对纵隔淋巴结清扫不符合标准、淋巴结包膜外侵犯、多站纵隔淋巴结转移或肿瘤距支气管切缘小于2cm的患者行术后放疗 中医中药：没有高级别证据,循证医学的证据,Cochrane图书馆 Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable). 2001（已完成）Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. 2003 （已完成）Sol, E Thompson, M Subirana, C Lpez, et al. Non-invasive interventions for improving well-being and quality of life in patients with lung cancer. 2004 （已完成）Manser R, Wright G, Hart D, Byrnes G, Campbell DA. Surgery for early stage non-small cell lung cancer. 2004（已完成）Vivanco G Lopez, I Rubio. Neoadjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer. 2003 （研究方案）,循证医学的证据,国立指南数据库Non-small Cell Lung Cancer, NCCN Practice guideline in oncology v.1. 2007, National Comprehensive Cancer Network.American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable NonSmall-Cell Lung Cancer Guideline: Update 2003. JCO, 2004: 330-353Diagnosis and Management of Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Guidelines. Chest 2003, 123:S,证据评价,有关B期非小细胞肺癌的手术治疗期肺癌首选治疗为肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术B期非小细胞肺癌的辅助治疗问题对完全性切除术后的非小细胞肺癌，应给予含铂的两药方案术后辅助化疗对IA期、支气管肺泡癌、全肺切除、PS2、有手术合并症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗 IB期肿瘤4cm需行辅助化疗辅助化疗不宜超过4周期 完全切除术后的非小细胞肺癌不需常规术后辅助放疗 对纵隔淋巴结清扫不符合标准、淋巴结包膜外侵犯、多站纵隔淋巴结转移或肿瘤距支气管切缘小于2cm的患者行术后放疗 中医中药：没有高级别证据,本例：放疗： Yes化疗： Yes中医中药: No,小 结,小 结,三种证据模式下的实践决策出现三种结论按照传统经验的实践决策，本病例不需多学科综合治疗。其5年生存率最高可达60%根据文献的实践决策，本病例采用手术加术后含铂化疗方案辅助化疗，5年生存率最高可达65%根据循证医学的证据，按照循证医学的实践决策进行多学科治疗，本病例的5年生存率最高可达75%,案例2 乳腺癌的治疗方案,手术治疗 从全切除 转向 部分切除,循证决策的综合应用,共同决策模式-最佳决策模式,案例3 肢体肉瘤的治疗方法,截肢？还是保留，辅以大剂量的放疗？ 传统观点：能不截肢则尽量不截。 生存质量观点： 总的生存质量无差异; 但截肢组在情绪行为、自我照顾、性行为 等方面优于保留疗法。,为减少复发，应考虑截肢！,向生物-心理-社会医学模式转变,案例4,期盼医学回归-三回归,to cure sometimes, to relieve often, to comfort always“偶尔治愈，常常缓解，始终安慰”,实现真正意义上的康复-身心的全面和谐统一,“回归三基、回归临床、回归人文”给病人更多的关爱,内 容,循证医学的发展循证医学实践的决策分析 1.概述 2.决策分析的实施 3.复杂决策问题和Markov模型 4.决策分析的质量评估循证决策的综合应用精准医学,Precision Medicine,2015.01.20 Obama -精准医学计划（Precision Medicine Initiative）投入2.15亿美元,精准医学：将个体的遗传信息用于其诊断与治疗关键词：1. 遗传学信息 如晚期肺癌的治疗 2. 诊断与治疗 将“大病”细分为“小病”/“罕见病” 不同的癌肿串起来形成新的一类疾病 ALKoma-ALK抑制剂,中位3.5yr,中位2.4yr,中位2.1yr,JAMA. 2014 May 21; 311(19): 19982006,Pts with an oncogenic driver mutation who did or did not receave targeted therapy, pts without an oncogenic driver,Lung cancer,非小细胞肺癌的靶向药物治疗,一、首个NSCLC靶向药物的研发 NSCLC占所有肺癌的 8085, B期5年生存期5%。 表皮生长因子受体 一酪氨酸激酶(EGFR-TK) 及其信号通路的异常在恶性肿瘤发病中的重要作用。 EGFR的过表达会导致细胞增殖失控，促进肿瘤的侵袭和转移。,例1,两种抑制 EGFR-TK信号通路 1. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 如吉非替尼和厄洛替尼 2. 单克隆抗体：竞争性抑制配体与EGFR结合，阻止EGFR活化，如西妥昔单抗 吉非替尼作为第1个NSCLC分子靶向药物 动物实验 期临床试验 期多中心随机试验：铂类化疗失败的晚期或转移性 NSCLC患者 IDEAL1：有效率18.4 ，中位生存期7.6m IDEAL2：有效率11.8 ，中位生存期6.5m,非小细胞肺癌的靶向药物治疗,ISEL的临床试验： 吉非替尼组与安慰剂组的总生存期分别为 5.6个月和 5.1个月（P =0.11） 亚组分析： 吉非替尼可延长非吸烟、 腺癌和亚裔患者的中位生存时间， 其有效率较安慰剂组高。,二、NSCLC靶向药物的规范化应用 1. 靶向药物应用的最适人群 一是吉非替尼的疗效与EGFR的表达水平无关; 二是东方人的有效率显著高于西方人，且女性、腺癌和非吸烟者的疗效显著高于男性、非腺癌和吸烟的患者。 2004年，Lynch等首先发现EGFR突变的患者对吉非替尼的治疗更敏感。在吉非替尼治疗有效的 9例肺癌患者中有 8例存在EGFR的突 变，且多为女性、非吸烟和腺癌患者，而 7例无效的病人其 EGFR均为野生型。,国内研究发现： 中国大陆 NSCLC中腺癌、非吸烟、女性患者的突变率分别高达 44.2、65.7和 48.3 ，显著高于非腺癌、男性和吸烟患者的0 、4.5和 16.7 。结果说明 ： EGFR的突变状态与吉非替尼的疗效存在相关性，而种族、性别、吸烟状态和组织学类型又与 EGFR的突变状态相关。,IPASS研究- 期开标试验 比较了吉非替尼单药与卡 铂联合紫杉醇一线治疗晚期 NSCLC患者的疗效，并对 EGFR的突变状态进行了分析。 结果显示： EGFR突变的患者中， 吉非替尼的客观缓解率高达 71.2 ，中位 PFS达 9.5个月，远高于卡铂紫杉醇组。相反，对于EGFR野生型患者，卡铂紫杉醇疗效优于吉非替尼。 靶向治疗必须应用于合适人群，疗效才能发挥， 这是同病异治的典范，更是肿瘤精准医学优势的体现。,Mok TS, Wu YL,Thongprasert S, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.,2. 靶向药物的应用时机,OPTIMAL研究、TORCH研究显示： 究竟一线还是二线使用靶向药物取决于EGFR的突变状态： 对于野生型患者应一线化疗二线靶向治疗， 而对于突变型患者则以一线靶向治疗二线化疗为好。,Residual risk is due to modifiable and non-modifiable risk factors2,Rosuva 10 mg,Atorva 10 mg,Lova20-40 mg,Prava40 mg,Simva 10-40 mg,Simva 40 mg,Atorva 10 mg,Prava40 mg,Prava40 mg,Prava 40 mg,Statins Provide Substantial CV Risk Reduction, But Risk for CV Events Remains1,1. Adapted from Chapman et al. Pharmacol Ther. 2010;126:314-345.2. NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:31