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奥沙利铂,Oxaliplatin,相关背景,1,2,3,4,基本情况,临床应用,注意事项,Contents,铂类抗肿瘤药物,自从1967年顺铂的抗癌活性被发现以来，铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅速的发展。铂类药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。在过去的40多年里,有几千个新的铂系列化合物参与了筛选，其中有7个化合物获得批准进入市场。2008年上半年，销售前20位的抗肿瘤药占市场总额的79.2%。前3位分别是紫杉醇、多西他赛、奥沙利铂，其中奥沙利铂占8.72%的份额。,国内主要抗肿瘤药品生产情况,2007年和2008年上半年国内市场份额前20位的抗肿瘤药物,2007年奥沙利铂国内市场份额,铂类抗肿瘤药物代表,顺铂（第一代）,卡铂（第二代）,奥沙利铂（第三代）,1986年上市,1996年上市,1978年上市,作用机理,与DNA反应形成铂链加合物（铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂，从而阻断其复制和转录），产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。与顺铂相比，奥沙利铂更有效力，较少的加合物产生同样的细胞毒作用，导致DNA死亡。,含顺铂化疗方案存在的问题,输注时间需要支持性治疗止吐5HT3等顺铂的毒性仍是主要问题严重的恶心和呕吐（经常是延迟性的）肾功能不全多发神经炎和耳聋血液学毒性需住院治疗,水化,铂类抗肿瘤药物发展方向,改善毒副作用克服其在瘤体内的耐药性,奥沙利铂,作用特点(一),DNA形成的复合体较由顺铂和卡铂产生的顺式-二氨基-铂复合体具有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒作用与DNA的结合速率比顺铂快10倍,仅需15分钟,奥沙利铂更有效,作用特点(二),对多种人肿瘤克隆具有明显的细胞毒作用对多种常规化疗药物耐药的克隆也有很好作用,结直肠癌非小细胞肺癌胃癌卵巢癌恶性黑色素瘤肾细胞癌,奥沙利铂与顺铂和卡铂无交叉耐药,与大多数药物具有附加或协同细胞毒作用,氟脲嘧啶胸腺嘧啶合成酶抑制剂（AG337）拓扑异构酶I抑制剂（CPT-11，SN-38)微管抑制剂（紫杉醇）DNA修饰/烷化剂（顺铂，环磷酰胺）,更高的安全性,耐受性（1）几乎无肾毒性、耳毒性、心脏毒性对于肾功能正常者，不需采取任何肾脏保护措施，肾功能受损患者需监测及酌情处理血液毒性-大多数患者仅有1-2度的血小板、白细胞减少-部分患者出现3-4度中性粒细胞减少，但仅有1-3%的人出现中性粒细胞减少性发热，且对剂量调正反应良好-不会增加5-FU/CF方案的血液毒性,耐受性（2）,胃肠毒性大多数患者会有恶心、呕吐、和腹泻症状预先给予止吐药及支持疗法可以控制,周围神经毒性寒冷有关的末梢感觉异常和感觉迟钝偶尔会出现咽喉异常感觉积累性,但通常非剂量限制性高度可逆,80%的患者在4-6个月内缓解,更高的安全性,奥沙利铂的外周神经毒性,常见，85-95%可能出现肢端，口周，咽喉感觉异常/麻木偶见肌肉紧张，收缩，痉挛与冷刺激有关,通常轻微，短暂,急性感觉神经症状,与累积用药量有关(DLT)感觉异常/障碍加强，且持续时间延长，可伴有疼痛精细运动协调困难：书写，系纽扣，握物品,累积性感觉神经异常,奥沙利铂的外周神经毒性,低头触电感（Lhermitte氏征）尿潴留（膀胱无力）,不典型的累积神经毒性,累积性感觉神经异常的发生率,累积性感觉神经异常的恢复时间,中位恢复时间：3周,认为是高度可逆、可恢复性,少数可持续至2025周,奥沙利铂神经毒性防治研究,卡马西平：与奥沙利铂合用有一定预防作用奥沙利铂用药前后，输注葡萄糖酸钙及氯化镁各1g，有预防及治疗作用谷胱甘肽，亦有防治作用,奥沙利铂用法与神经毒性Stop每3周1次,B组：奥沙利铂+5-FU/CF联合给药组（60例）奥沙利铂130mg/m2,静脉滴注2h(D1)+亚叶酸钙(CF)200mg/m2,静脉滴注2h(D1-D5)+5-氟尿嘧啶(5-FU)300mg/m2,静脉滴注4h(D1-D5);每3周重复,C组：5-FU/CF组（37例）亚叶酸钙(CF)200mg/m2,静脉滴注2h(D1-D5)+5-氟尿嘧啶(5-FU)300mg/m2,静脉滴注4h(D1-D5);每3周重复,(A、B两组病人每次用奥沙利铂前30min给予盐酸格拉斯琼3mg,iv),奥沙利铂与结直肠癌（3）,国内多中心临床研究,奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效,奥沙利铂与结直肠癌（3）,对转移病灶的疗效,奥沙利铂治疗转移灶的疗效明显好于对照组(P0.01)尤其对于晚期大肠癌的肝、淋巴结、胃肠道、盆腔、腹膜转移,奥沙利铂与结直肠癌（3）,结果表明：奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，每3周1次，无论加或不加亚叶酸钙/氟尿嘧啶，对晚期大肠癌有较好的疗效，特别是和5-FU联用，有效率达到26.7%。从不良反应统计可以看出，3度不良反应比例在10%以内，无4度不良反应。说奥沙利铂的耐受性良好，可为多数病人接受，而且，由于其对骨髓毒性较小，和其它抗肿瘤药物联合应用将具有很大前景。其结果验证了国外大量关于奥沙利铂的临床疗效的统计。,国内多中心临床研究,奥沙利铂与非小细胞肺癌（1）,奥沙利铂与非小细胞肺癌（1）,单药治疗有效率15%，与顺铂相似而高于卡铂,奥沙利铂与非小细胞肺癌（1）,毒性,奥沙利铂与非小细胞肺癌（2）,奥沙利铂与卵巢癌(1),奥沙利铂与环磷酰胺联合疗效与顺铂/环磷酰胺相当,奥沙利铂与卵巢癌(1),奥沙利铂与环磷酰胺联合副作用显著小于顺铂/环磷酰胺,奥沙利铂与卵巢癌(2),奥沙利铂与紫杉醇的对照研究,奥沙利铂与卵巢癌(2),奥沙利铂与紫杉醇的对照研究治疗方案,奥沙利铂与卵巢癌(2),奥沙利铂与紫杉醇的对照研究疗效评价,奥沙利铂与卵巢癌(2),奥沙利铂与紫杉醇的对照研究毒性分析,奥沙利铂与卵巢癌(3),奥沙利铂与紫杉醇联合,本品应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用，特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测其神经学安全性。为了减低神经毒性，病人可服用维生素B1、B6和烟酰胺等。由于本品存在消化系统毒性，如恶心、呕吐，应给予预防性或治疗性的止吐用药。当出现血液毒性时(白细胞2,000/mm3或血小板50,000/mm3），应推迟下一周期用药，直到恢复。在每次治疗之前应进行血液学计数和分类，亦应进行神经学检查，之后应定期进行。,患者在两个疗程之间持续存在疼痛性感觉异常或/和功能障碍时，本品用量应减少25%。调整剂量后若症状仍存在或加重，应停药。配制和输用本品药液时，不得使用含铝针头或注射用具。因与氯化钠和碱性溶液（特别是5-氟尿嘧啶）之间存在配伍禁忌，奥沙利铂一定不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。因使用本品时低温可致喉痉挛，故不得用冰冷食物或用冰水漱口。,总结(1),奥沙利铂的毒性较顺铂和卡铂显著降低，患者耐受良好！医生的有利选择提高患者生活质量(QoL)减少支持治疗费用可广