年轻DLBCL患者治疗策略 孔主任 模板

年轻弥漫大B细胞淋巴瘤治疗策略,孔佩艳,第三军医大学新桥医院血液科,Content,疾病概述流行病学诊断高危因素与治疗预后不良指标与预后评分系统高危因素与治疗方案.,定义,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型,流行病学,西方占NHL的31%34%,其他NHL,DLBCL,在中国：非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%,DLBCL,其他NHL,形态学,DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、bcl-6）和生发中心后的B细胞标志（MUM1）可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型。,中心母细胞型大B淋巴细胞,正常淋巴细胞,免疫母细胞型大B淋巴细胞,来自文献报道的中国DLBCL的流行病学现状,1.中国五大医院2004-2008年间共积累了4638例淋巴瘤患者资料，进行分析成熟B细胞肿瘤约占64.3%，NHL为91.4%，其中DLBCL为最常见的类型：36.2%2.中国南部地区2000-2008年6382例患者中，成熟的B细胞肿瘤占56%，NHL:86.9%，而DLBCL同样是最为常见的类型，为35.9%3.山西省2006年（出版年）的447例患者中，NHL为86.1%，B细胞系为(属NHL):68.3%，而DLBCL:35.1%4.上海地区2012年的124例DLBCL患者中，GCB为22%；nonGCB为78%5.另一项来自上海的调查是1998年-2000年间的151例患者(胃肠DLBCL)，GCB:31.8%;non-GCB:68.2%,1.AmJClinPathol2012;138:429-434;2.Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77;3.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2006Apr;35(4):218-23.;4.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2010May;39(5):313-8.;5.Zhangetal.BMCGastroenterology2012,12:77,中国淋巴瘤病理协作组项目,1、从2008年5月到2010年4月，淋巴瘤病理协作组-LPIS合计收到病21127份。2、参与项目的医院共55家,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,截止4月份NHL-B亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组,Content,疾病概述流行病学诊断高危因素与治疗预后不良指标与预后评分系统高危因素与治疗方案,诊断,必查项目病史，包括B症状体能状态体格检查：包括一般状况、行为状态评分、全身皮肤浅表淋巴结（尤其是颈部锁骨上和韦氏环）、心、肺、肝、脾及腹部肿块；实验室检查：三大常规、肝肾功能、EKG、LDH、2-微球蛋白、乙肝；骨髓活检或穿刺骨髓活检取样至少1.6cm以上影像学检查：常规推荐头、颈、胸、腹、盆腔PET/CT；免疫表型检测：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；老年患者必查EBV个别检查影像学胃肠受累时的胃肠内镜检查；中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查；实验室检查高危个体的丙肝检查免疫表型检测（鉴别诊断）：cyclinD1、/、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或切取活检细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的,SkarinAT,DorfmanDM.Non-Hodgkinslymphomas:currentclassificationandmanagement.CACancerJClin.1997;47:351-372.,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,Content,疾病概述流行病学诊断高危因素与治疗预后不良指标与预后评分系统高危因素与治疗方案.,DLBCL国际预后指数(IPI)与预后,*仅为60岁及以上患者预后,年龄超过60岁LDH超过正常水平PS(ECOG,体质评分)2AnnArbor分期为III/IV期淋巴结外病灶1处*,年轻中高危、高危患者完全缓解率差，5年总生存率低,InternationalNHLPrognosisFactorsProject,NEnglJMed,1993SehnLH,etal.Blood,2007,预后不良因素,IPI仍然是目前适用的预后评估体系,Blood,2011,117:7070-7078,LuneburgLymphomaBiomarkerConsortium(LLBC)分析包括GELA98-5/05-01、ECOG4494、BCCA、MINT和HOVON-46,IPI外，年轻DLBCL预后因素,BCL-2GCB/nonGCBKi67C-myc结外NHL大肿块一线治疗疗效不佳化疗后快速反弹,Content,疾病概述流行病学诊断高危因素与治疗预后不良指标与预后评分系统高危因素与治疗方案.,Regimenptsdeaths3-yrOSPro-MACE-CytaBOM2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP2189350%P=0.90,前美罗华时代：CHOP方案曾作为标准方案10余年,100%,80%,60%,40%,20%,0,0,2,4,6years,OVERALLSURVIVAL,Fisheretal,NEJM,1993,研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。,TheREALWORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况-美罗华时代显著提高生存率。,Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005,加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294,直至美罗华的问世，改变了治疗标准,美罗华上市后,美罗华上市前,罕见治愈,40年来DLBCL的通往治愈之路,1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed),按分子分型决定治疗？维持？新药？,靶向治疗药物美罗华，esp.R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp.CHOP2,3,1972年，LevittM首次报道联合化疗1,完美境界？,治愈率50%-70%,治愈率30%-40%,治愈有望,病理分类与诊断,预后评价,分期与评效5,20世纪60年代之前，罕见治愈；,年轻患者治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI,年轻,低危,是,6xR-CHOP21,aaIPI=0,针对年轻、低危、初治患者的MInT研究：研究设计,1,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379391;2,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22,方案包括396人CHOP21:环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松Argentina,Australia,Austria,Brazil,Canada361人CHOEP21:CHOP+依托泊苷GermanyandSweden34人MACOP-B:环磷酰胺、多柔比星、甲氨喋呤、长春新碱、博来霉素、泼尼松Italy32人PMitCEBO:米托蒽醌、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、博来霉素、泼尼松UK,年轻低危初治DLBCL1860岁aaIPI=0,1IIIV期有大包块的I期,6xR-类CHOP+3040Gy(bulk,E)N=413,6x类CHOP+3040Gy(bulk,E)N=410,分层：中心,大包块,aaIPI及化疗方案,R,患者入组时间：2000年5月至2003年10月三年随访发表时间：2006年LancetOncol六年随访发表时间：2011年LancetOncol,N=824,主要终点：EFS；次要终点：OS、PFS、RR和常见不良反应等,MInT研究3年随访结果：美罗华组无事件生存率、无进展生存率、总生存率均明显获益,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379391.,EFS79%vs59%,PFS85%vs68%,OS93%vs84%,MInT研究6年随访结果：美罗华组无事件生存、无进展生存、无复发生存率及总生存均有明显获益,中位随访时间为72个月,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22,显著提高治愈,MInT研究总结：美罗华联合类CHOP方案给年轻初治DLBCL患者带来更长生存，更多治愈且安全性高,6年随访显示，美罗华联合化疗能延长患者生存，降低疾病进展，减少事件发生，且能明显提高患者治愈率6年随访亚组分析显示，优效亚组(aaIPI=0,无大包块)无论使用何种治疗方案，均疗效较佳联用美罗华后，CHOP和CHOEP疗效无差异，提示美罗华的使用抵消了依托泊苷在单纯化疗时联用CHOP带来的获益美罗华安全性高，不增加化疗毒性，也不增加第二种恶性肿瘤发生率,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI,巨块7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21+RT高强度R-ACVBP,年轻,低危,是,无,有,6xR-CHOP21,aaIPI=0,aaIPI=1,中危,LNH03-2B研究R-ACVBP方案在年轻患者中的疗效,IntensifiedchemotherapywithACVBPplusrituximabversusstandardCHOPplusrituximabforthetreatmentofdiffuselargeB-celllymphoma(LNH03-2B):anopen-labelrandomisedphase3trialRcherC,etal.Lancet2011;378:185867,LNH03-2B研究,LNH03-2B研究是GELA研究组的一项开放标签的随机III期临床试验，旨在比较美罗华联合剂量增强的ACVBP化疗方案与标准R-CHOP方案在18-59岁年轻中危DLBCL患者中疗效的随机III期临床研究。随访中位时间44个月。入组标准：年龄18-59岁未经治疗的DLBCL(WHO分类标准)仅一个aaIPI风险因素排除标准：预期存活时间少于3个月HIV感染或活动性慢性乙肝/丙肝感染患T细胞淋巴瘤淋巴瘤累及中枢神经系统或脑膜对试验药物或其成分过敏患有治疗医师认为不适合进入研究的严重活动性疾病与淋巴瘤无关的肝肾功能不全骨髓储备不足既往5年内有除非黑色素皮肤癌或0期宫颈癌以外的癌症病史任意惰性淋巴瘤病史试验开始前30日内接受过试验药物治疗主要终点：EFS次要终点：应答率、治疗期间PD、治疗毒性、PFS及OS,RcherC,etal.Lancet2011;378:185867,GELALNH03-2B研究设计,RcherC,etal.Lancet2011;378:185867,R-ACVBP,R-CHOP,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,6,12,18,3,9,15,21,Weeks,R-ACVBP+i.t.MTX,i.v.MTX,R+异环磷酰胺+依托泊甙,阿糖胞苷,R-CHOP+i.t.MTX,R-CHOP,诱导阶段,巩固阶段,LNH03-2B研究证实R-ACVBP组患者死亡风险降低56%,RcherC,etal.Lancet2011;378:185867,R-ACVBP,R-CHOP,随机化后时间(月),总生存(%),100806040200,0122436486072,HRfordeath0.44(95%CI:0.28-0.81)P=0.0071,风险人数R-ACVBP19618416111567251R-CHOP18316913610064160,LNH03-2B研究证实R-ACVBP组患者疾病进展风险降低52%,RcherC,etal.Lancet2011;378:185867,R-ACVBP,R-CHOP,HRforprogression0.48(95%CI:0.30-0.76)P=0.0015,随机化后时间(月),无进展生存(%),100806040200,0122436486072,风险人数R-ACVBP19617515310760241R-CHOP1831471148555130,LNH03-2B研究证实R-ACVBP不良事件显著高于R-CHOP,RcherC,etal.Lancet2011;378:185867,严重不良事件发生率,3级及以上不良事件发生率,LNH03-2B研究小结,在年轻中危的DLBCL患者中R-ACVBP方案疗效优于R-CHOP方案R-ACVBP方案的治疗毒性大于R-CHOP方案在选择治疗方案时应综合考虑风险及获益,个体化治疗策略,确诊患者,年龄60岁,aaIPI,巨块7.5cm,8xR-CHOP21,8xR-CHOP21+RT高强度R-ACVBP,年轻,低危,高危,是,aaIPI1,无,有,目前暂无标准方案密集R+CHOP21等自体造血干细胞移植巩固,6xR-CHOP21,aaIPI=0,aaIPI=1,中危,DSHNHLDENSE-R-CHOP-14研究剂量密集型利妥昔单抗对不良预后患者的疗效,IMPROVEDOUTCOMEOFELDERLYPATIENTSWITHPOOR-PROGNOSISDIFFUSELARGEB-CELLLYMPHOMA(DLBCL)AFTERDOSE-DENSERITUXIMAB:RESULTSOFTHEDENSE-R-CHOP-14TRIALOFTHEGERMANHIGH-GRADENON-HODGKINLYMPHOMASTUDYGROUP(DSHNHL).PfreundschuhM,etal.AnnOncol2008;19:iv99iv100.,DSHNHLDENSE-R-CHOP-14研究设计：早期密集化利妥昔单抗,常规R-CHOP14方案中，利妥昔单抗要到第5-6个疗程时，其谷浓度才会进入平台期DENSE-R-CHOP-14研究在常规方案的前3疗程中插入4疗程利妥昔单抗，从而使其更早达到峰浓度,密集组12R-6CHOP14,对照组8R-6CHOP14,PfreundschuhM,etal.AnnOncol2008;19:iv99iv1