第八章 抗生素.ppt

第六章抗生素（Antibiotics）,1.干扰细菌细胞壁合成：如青霉素类和头孢菌素类；2.损伤细菌细胞膜：如多粘菌素合短杆菌素；3.抑制细菌蛋白质合成：如利福霉素，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素；4.抑制细菌核酸合成：如利福平、灰黄霉素；5.增强吞噬细胞的功能：头孢地嗪。,抗生素杀菌机制,分类：,按化学结构可分为：内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类和其它类。按来源：生物合成（发酵）化学全合成半合成方法,第一节内酰胺类抗生素,青霉素类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）非典型的-内酰胺类抗生素,-内酰胺抗生素的分类,经典青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）,非经典的-内酰胺抗生素,碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）,结构特征,立体化学,稠合环不共平面：沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠。,一、青霉素及半合成青霉素,又名苄青霉素，青霉素G(PenicillinG),（一）青霉素（Benzylpenicillin）,青霉素的结构特征,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。,-内酰胺类抗生素的作用机理,青霉素和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。,选择性：,哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高,性质：,1.酸性：pKa2.65-2.70，临床以其钾盐或钠盐供药用，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。,注射给药，不能经口服给药：胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性,2.稳定性,强酸条件：,弱酸条件：,碱性条件和酶,醇和胺,青霉酰胺青霉酸酯,延长作用时间的方法：,与丙磺舒合用，降低Benzylpenicillin的排泄速度；制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间：普鲁卡因青霉素；羧基酯化，在体内缓慢释放Benzylpenicillin。,青霉素的缺点,对酸不稳定:只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄:对G+效果比对G-的效果好；耐药性：有严重的过敏性反应,细菌对抗生素的耐药机制,1、使抗生素分解或失去活性2、使靶点发生改变3、细胞特性的改变4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合交叉过敏：,抗原决定簇：青霉噻唑基,（二）半合成青霉素,半合成青霉素的原料：6-APA,半合成青霉素的一般合成方法,1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法,1.耐酸的半合成青霉素,青霉素V,2.耐酶的半合成青霉素,3.广谱的半合成青霉素,青霉素N氨苄西林阿莫西林,Penicillins的构效关系,阿莫西林（Amoxicillin）,又名羟氨苄青霉素,氨苄西林钠(AmpicillinSodium),又名氨苄青霉素,氨苄西林钠水溶液不稳定,二、头孢菌素类,1.头孢菌素C（CephalosporinC）,结构特点,母核:四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环7-NH2侧链:-氨基己二酸单酰胺,头孢菌素稳定性,“四元环骈六元环”的环张力较小，C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭。,提高稳定性的方法:C-7位侧链；C-3位取代基,结构改造的位置,（）7位酰胺侧链,是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性；,头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶(Cefaloridine),头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel),7位酰胺基的位引入亲水性基团SO3H，NH2，COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。,（）7-氢原子,以甲氧基取代可以增加对内酰胺酶的稳定性，从而增加-内酰胺环的稳定性。,（）氢化噻唑环中的硫原子,对抗菌活性有影响,氯碳头孢(Loracarbef),（）3位上的取代基,影响药物的药代动力学性质，提高活性。,头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶(Ceftazidime),头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime),2.半合成头孢霉素的一般合成方法,头孢氨苄（Cefalexin）,先锋霉素，头孢力新,C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物，使口服吸收更好，对一些G-活性更强。,头孢羟氨苄(Cefadoxil),结构改造的位置,过敏反应,比Penicillins过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应。因为没有共同的抗原簇，-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇。即只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应。,头孢菌素的换代,第一代六十年代初开始上市，敏感菌主要有溶血性链球菌和其它链球菌；第二代抗酶性能强:用于对第一代产生耐药性的G-；抗菌谱广第三代对G+的抗菌效能普遍低于第一代；对G-的作用较第二代强；抗菌谱扩大；耐酶性能第四代3位带正电荷的季铵基，正电荷增加药物对细胞膜的穿透力；具较强的抗菌活性。,2）头孢噻肟钠(CefotaximeSodium),耐酶和广谱:甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用；2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。,立体异构和活性,Cis：Trans=40100倍,稳定性,光照，顺式向反式异构体转化：钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体；4小时后，可达到95%的损失。需避光保存在临用前加注射水溶解后立即使用,三、非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(NonclassicalLactamAntibioticsandLactamaseInhibitors),碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环内酰胺抗生素,克拉维酸钾（ClavulanatePotassium），棒酸,内酰胺酶抑制剂,奥格门汀,ClavulanicAcid+AmoxicillinClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效常与Penicillins药物联合应用以提高疗效治疗耐moxicillin细菌所引起的感染,第二节四环素类（TetracyclineAntibiotics）,四环素（Tetracycline）,理化性质,酸碱性：两性化合物含有酸性的酚羟基和烯醇羟基碱性的二甲氨基,和金属离子的反应,羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐铁离子形成红色络合物铝离子形成黄色络合物,半合成四环素,多西环素（强力霉素）,美他环素（甲烯土霉素）,第三节氨基糖苷类抗生素（AminoglycosideAntibiotics）,链霉素(Streptomycin),用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素，卡那霉素及半合成的阿米卡星等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素，小诺米星等。,第四节大环内酯类抗生素（MacrolideAntibiotics）,麦迪霉素,红霉素,螺旋霉素,C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B活性低毒性大,红霉素(Erythromycin),红霉素结构改造,水溶性前药-成盐酯类前药半合成衍生物,第五节其它抗生素,氯霉素(Chloramphenicol),D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,立体化学,理化性质,水解性：强碱性（pH9以上）氯水解；强酸性（pH2以下）酰胺水解。,前药成酯,琥珀氯霉素，注射液；棕榈氯霉素，无味氯霉素。,氯霉素的合成,交叉诱导结晶法,复习题,1抗生素按化学结构可分为哪几类？2试说明-内酰胺类抗生素的结构特征及分类？3*.写出青霉素的化学结构及其作用机制，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？4*